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figure 7-25c. Unidad 6. Genes supresores de tumores.

figure 7-01. La técnica experimental de fusión celular.

figure 7-03. En la mayoría de los casos la célula era no tumorigénica y por lo tanto el alelo que al mutar producía cáncer era un alelo recesivo. Cuando era puesto en contacto con los alelos normales en el experimento de fusión, estos últimos actuaban en forma dominante y restablecían el fenotipo normal. Existían entonces genes que suprimen la proliferación celular y que al mutar liberan a la célula de esta inhibición? Ya que las versiones wild type de estos genes hipotéticos contrarrestarían el desarrollo del tumor se los llamó genes supresores de tumores (TSG) y en este caso ambos alelos deben ser eliminados para que se produzca cáncer..

figure 7-04b. El tumor retinoblastoma conduce al descubrimiento del primer gen supresor tumoral: el Rb.

Familiar. Esporádico. Detección de tumores no retinales en pacientes que presentaron retinoblastoma en su infancia.

figure 7-07. En 1971 Alfred Knudson, pediatra de la universidad de Texas postula la siguiente hipótesis.

figure 7-08. La probabilidad que se inactiven por mutación ambos alelos de un gen es muy baja (10 -12 por generación celular). Existen mecanismos que una vez mutado uno de los alelos permiten eliminar la otra copia normal (wild type) de los genes supresores de tumores?.

figure 7-09. Otro mecanismo de LOH es la conversión génica.

figure 7-10. El gen supresor tumoral Rb se encuentra localizado en el cromosoma 13.

figure 7-11. El gen de la esterasa D vecino al gen Rb permite demostrar el fenómeno de LOH.

En 1986 los laboratorios de Robert Weinberg y Thaddeus Dryja logran clonar el gen Rb lo que permitió obtener sondas para estudiar el gen en una variedad de retinoblastomas por medio de la técnica de Southern blot ..

figure 7-13. Los eventos de pérdida de heterocigosidad pueden ser usados para descubrir genes supresores de tumores utilizando R estriccion F ragment L enght P olymorphism (RFLP).

Utilizando técnicas basadas en esta estrategia ha sido posible el aislamiento (clonación) de más de 30 genes supresores tumorales.

figure 6-15. Recordemos que PTEN forma parte de una de las tres cascadas de señalización que parten de Ras.

figure 6-19a.

La metilación de promotores representa otro importante mecanismo (epigenético) para inactivar genes supresores de tumores.

El estado de metilación de los promotores de CpG es una propiedad heredable que puede ser pasado de una células a sus descendientes.

figure 7-17. Se piensa que en las células cancerosas la desregulacion del todavía no bien comprendido mecanismo de metilación hace que las metilasas de novo metilen CpG de regiones promotoras que llevan al silenciamiento transcripcional de genes supresores tumorales que normalmente deberían expresarse.

figure 7-19. Estado de metilación de los promotores de 12 genes supresores de tumores (incluyendo genes reparadores del ADN)..

figure 7-20a. figure 7-20b. La ausencia de una función normal de gen supresor tumoral NF1 (clonado en 1990) es la responsable del síndrome de la neurofibromatosis de tipo I.

figure 7-20c. Neurofibroma. Neurofibrosarcoma. Los tumores benignos de las vainas de mielina de los nervios del sistema nervioso periférico (células de Schwann) llamados neurofibromas frecuentemente progresan a neurofibrosarcomas..

figure 7-21. El gen supresor NF1 codifica una proteína GAP (GTPase activating protein) llamada neurofibromina. En su ausencia Ras permanece activada más tiempo que el normal..

Ras es una proteína G pequeña o monomérica. G uanine nucleotide E xchange F actor G TPase A ctivating P rotein.

La ausencia de la función normal del gen supresor tumoral APC es la responsable de poliposis adenomatosa familiar ( A denomatous P olypsis C oli).

figure 5-24. Inhibe la diferenciación. Proteosoma.

Proteosoma. Promueve proliferación y no permite diferenciación Β- catenina constitutivamente activada.

figure 07 24b. Produciendo Wnt. Apoptosis. Apoptosis.

The Intestinal Crypt: A Clonal Conveyor Belt Clevers LablDigizyrne.

figure 7-25a. Estructura y mutaciones del gen supresor tumoral Apc.

figure 7-25c. Sobre-expresión de -catenina (rojo) en pólipos adenomatosos del colon de un modelo en ratón con una mutación en el gen Apc ..

figure 7-26a. figure 7-26b. Ubiquitina. El sistema ubiquitina-proteosoma de degradación de proteínas.

Conceptos claves A nivel celular, el fenotipo del cáncer es usualmente recesivo . Esto indica que la pérdida de información genética es responsable, al menos en parte, del desarrollo de esta enfermedad. Esta pérdida de información genética funcionalmente importante es atribuible a la alteración de genes supresores de tumores , los que están presentes en el genoma de las células cancerosas como genes inactivos. Consecuentemente, la pérdida de genes supresores de tumores se traducirá en alteraciones del fenotipo celular solamente en el caso que ambos alelos del gen estén alterados e inactivos. La inactivación, ya sea por metilación del promotor o por mutación , de una copia, o alelo, de un gen supresor tumoral, puede ser seguida por otros mecanismos que faciliten la pérdida o inactivación de la otra copia del gen (el otro alelo). Estos mecanismos dependen de la pérdida de heterocigosidad (LOH) en el locus de los genes supresores de tumores y pueden involucrar recombinación mitótica , pérdida de la región cromosómica en la que se encuentre el alelo o conversión génica producida por un salto de la DNA polimerasa a una de las dos hebras del DNA del cromosoma homólogo para utilizarla como plantilla alternativa durante la replicación. Repetida LOH de una región cromosómica determinada en varios tumores surgiendo independientemente, a menudo indica la presencia de un gen supresor tumoral en esa región del cromosoma. Los genes supresores de tumores regulan (frenan) la proliferación celular a través de numerosos y variados mecanismos bioquímicos. Lo único que los une es el hecho que la pérdida de ambos alelos de estos genes incrementa la probabilidad que la célula, en la que dicha pérdida ocurrió, sufra una transformación neoplásica. Cuando una copia mutante defectuosa de un gen supresor tumoral es heredado a través de la línea germinal, el resultado es una susceptibilidad incrementada a uno u otro tipo específico de cáncer, siendo este el mecanismo que explica los cánceres familiares . La pérdida de genes supresores de tumores puede ocurrir mucho más frecuentemente, durante el desarrollo de un tumor, que la activación de proto-oncogenes a oncogenes..