TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS..

Diez Principales Causas de Mortalidad Estados Unidos Mexicanos.

COMPONENTES DEL TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS.. COLESTEROL precursor para la síntesis de hormonas esteroideas como el cortisol, la vitamina D, las progestinas, el estradiol y la testosterona. TRIGLICÉRIDOS transportan ácidos grasos, nutrientes utilizados preferentemente por el tejido muscular y de especial relevancia como fuente de energía en las situaciones de ayuno.

APOLIPOPROTE[NAS PRINCIPALES TABLA 206-2 APOLIPOPROTEfNA Apo BIOO Apo B48 Apo E Apo A1 Apo All Apo AIV Apo AV Apo Cll Apo Clll Apo (a) LOCALIZACIÖN CROMOSÖMICA, SECUENCIA DE IDENTIFICACIÖN GENBANK 2p24-p23, M14162 Igual que apo BIOO 19q13.31, K00396 11q23-q24,X02162 Iq21-Q23, NM_001643 1 Iq23-qter, NM_000482 11q23,AF202889 19q13.2, 11q23-qter,X01388 6q26-q27, X06290 FUNCIONES Componente estructural de las lipoprotefnas ater6genas (VLDL, IDL, LDL); secreci6n de VLDL; ligando para el receptor de LDL; concentraciones elevadas asociadas a vasculopatfa Secreci6n de quilomicrones desde el intestino Ligando para la uni6n de particulas ricas en triglicéridos al receptor de la LDL y la LRP; papeles potenciales en la enfermedad de Alzheimer y la lesi6n neuronal Componente estructural de HDL; activa la LCAT; concentraciones elevadas asociadas a la protecci6n de vasculopatfas Asociaci6n genética y bioqufmica con la hiperlipidemia combinada familiar Papel potencial en la regulaci6n de la ingesta de alimentos Necesaria para la lip61isis normal de las lipoproteinas ricas en triglicéridos Activador de la LPL Inhibidor de la LPL Su enlace covalente con la apo BIW forma Lp(a) y origina particulas resistentes a la captaci6n por el receptor de la LDL; asociada genética y bioqufmicamente a calcificaciån valvular y estenosis a6rtica Apo = apolipoproteina; HDL = lipoproteina de alta densidad; IDL = lipoprotefna de densidad intermedia; LCAT = lecitina-colesterol aciltransferasa; LDL = lipoproteina de baja densidad; Lp(a) = lipoproteina (a) ; LPL = lipoproteina lipasa; LRP = proteina relacionada con el receptor de la LDL; VLDL = lipoproteina de muy baja densidad..

RECEPTORES Y PROTEINAS IMPORTANTES EN EL TRANSPORTE DE LOS LfPlDOS TABLA 206-3 PROTEINA Receptor de LDL PCSK9 Proteina relacionada con el receptor de las LDL (LRP) Receptor depurador (scavenger) BI (SR-BI) Lipoproteina lipasa (LPL) Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) Proteina de transferencia de éster de colesterilo (CETP) ABCAI LOCALIZACIÖN CROMOSÖMICA, SECUENCIA DE IDENTIFICACIÖN GENBANK 19p13.3,AY1141S5 Ip32.3, NC_OOOOOI.IO 12Q13-Q14, NM_000014 12q24.32, z22555 8p22, NM_000237 16q22.1,NM 000229 16q13, NM_000078 9q31,AJ12376 FUNCIONES Aclaramiento de las lipoproteinas que contienen apo B 100 y apo E; actividad aumentada por fårmacos de la familia estatinas; su déficit provoca hipercolesterolemia familiar Degrada el receptor de LDL; su déficit disminuye las concentraciones de LDL Aclaramiento de lipoprotefnas que contienen apo E Receptor de HDL Limitador del ritmo para el metabolismo de los triglicéridos; su déficit produce sfndrome de quilomicronemia Esterifica al colesterol en las HDL para aumentar las concentraciones de HDL; su déficit disminuye las concentraciones de HDL Intercambia el éster de colesterilo en las HDL por triglicéridos en las lipoproteinas que contienen apo B; su déficit aumenta las concentraciones de HDL Transfiere el colesterol en los tejidos hacia las particulas de HDL emergentes; su déficit provoca la enfermedad de Tangier ABCAI = dominio de uni6n alATP A1; apo = apolipoprotefna; HDL = lipoprotefna de alta densidad; LDL = lipoprotefna de baja densidad; PCSK9 = proproteina convertasa de tipo subtilisina/kexina de tipo 9..

[Audio] . Las grasas de la dieta son degradadas en el intestino a sus componentes básicos, que son transportados a través de las membranas celulares al interior del enterocito, donde se reesterifcan en ésteres de colesterilo y en triglicéridos, y después se agrupan en partículas junto con apo B48. Dichas partículas consiguen acceder al plasma a través del conducto torácico y adquieren otras apolipoproteínas, en parte por la transferencia desde las HDL. Estos quilomicrones maduros circulan hacia los tejidos periféricos. La LPL, unida al endotelio capilar en tejidos como el tejido adiposo y el músculo, se activa mediante la apo CII sobre los quilomicrones y se liberan los ácidos grasos hidrolizados desde los triglicéridos por la LPL, que se transportan hacia el tejido adiposo para su almacenamiento o como fuente de energía para el músculo.La Apo AV llevada por la HDL, favorece está interaccion así como la proteína 1 fjadora de lipoproteína de alta densidad anclada a glucosilfosfatidilinositol ( GPIHBP1), una proteína descubierta recientemente que forma una plataforma para el metabolismo de los triglicéridos en el endotelio. La hidrólisis progresiva de los triglicéridos convierte a los quilomicrones en residuos de quilomicrones, los cuales están enriquecidos en ésteres de colesterilo. Los residuos de los quilomicrones son eliminados en el hígado por especies que unen la apo E: LRP, el receptor de la LDL y los glucosaminoglucanos de la superfcie celular. Los quilomicrones son grandes y es poco probable que contribuyan a la ateroesclerosis. Los residuos de los quilomicrones son lo sufcientemente pequeños para acceder al espacio subendotelial, donde son captados por los macrófagos. Los residuos son aterógenos y pueden promover la ateroesclerosis tras la ingesta de alimentos. Estos residuos de quilomicrones no se detectan cuando se analizan las concentraciones de lipoproteínas en ayunas, como se hace habitualmente. Los quilomicrones son insolubles. Su presencia provoca un aspecto de « sopa de tomate» en la sangre extraída después de una comida grasienta. Como son fundamentalmente triglicéridos, fotan en la parte alta del suero que se refrigera durante la noche, dejando una capa de « crema» en la parte superior de la muestra. La detección de los quilomicrones en el suero en ayunas es relevante desde el punto de vista clínico, ya que indica un riesgo para el desarrollo de pancreatitis y otros elementos del síndrome de quilomicronemia.

METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS ENDÓGENOS.. B-lOO C-lll C-ll E c E VLDL B-lOO REC E i roteina li asa Capilares de tejido adiposo E + müsculo TG Higado LRP EC + TG + Apo LDLR cido biliar B-lOO c Receptor de LDL Åcidos grasos 8-100 EC IDL LDL Membranas Åcidos biliares Hormonas esteroideas Acciones reguladoras Colesterol EC Via del receptor de las LDL UniÖn de LDL Endo- citosis Hidrölisis lisosömica Liberaciön de colesterol.

[Audio] El metabolismo de los lípidos es dinámico. Las partículas de las lipoproteínas interaccio- nan con la vasculatura y entre sí, intercambiando materiales de la superficie, apolipopro- teínas y lípidos apolares. Las HDL constituyen un reservorio importante de componentes de desecho durante el metabolismo de otras lipoproteínas así como de lípidos descartados por células. Las HDL emergentes se generan en el hígado y el intestino en forma de un disco fosfolipídico que contiene apo AI y apo AII. Acepta colesterol no esterificado (libre) y fosfolípidos vertidos desde las células. Este colesterol no esterificado se convierte en éster de colesterilo por la acción de la LCAT y se almacena en el centro del disco, permitiéndole adquirir una forma esférica. La partícula VLDL se colapsa al metabolizarse por las LPL los triglicéridos del núcleo de las VLDL, dejando lípidos de superficie redundante ( fosfolípi- do en forma de lecitina y de colesterol no esterificado) y un exceso de apolipoproteínas como la apo CII, la apo CIII y la apo E que se transfieren a las HDL. El transporte de colesterol invertido es un proceso beneficioso mediante el cual tanto el colesterol de las células periféricas como los histiocitos de una lesión ateroes- clerótica creciente son transportados de vuelta al hígado para su excreción. Existen al menos dos vías bien definidas que se encargan de mediar esta transferencia (fig. 206- 2). En la primera, después de aceptar el colesterol desde las células periféricas y esterifi- carlo a través de la acción de la LCAT, las HDL pueden interaccionar directamente con el hígado uniéndose al SR- B1 y transfiriendo el éster de colesterilo al hepatocito. En la segunda, las HDL pueden transferir el éster de colesterilo a las lipoproteínas que contienen apo B100 como las VLDL a través de la acción de la CETP. Este éster de colesterilo puede transportarse finalmente al hígado después de la conversión de las VLDL a IDL o LDL y de la captación por parte del receptor de las LDL. Esta vía no es directa, ya que la transferencia del éster de colesterilo a las lipoproteínas que contienen apo B da lugar a la formación de partículas enriquecidas en colesterol que pueden ser captadas por los histiocitos en las placas ateroescleróticas antes de ser eliminadas por el hígado. Los seres humanos con defectos genéticos en la CETP tienen concentraciones de HDL altas y parecen ser sanos. Los beneficios de elevar las HDL con medicación son inciertos. El aumento del colesterol HDL y de la apo A1 mediante la administración del inhibidor de la CETP dalcetrapib no mejoró los desenlaces de los pacientes tras un síndrome coronario agudo. 4 El aumento del colesterol HDL mediante niacina no aporta ventaja clínica alguna a los pacientes con ateroesclerosis vascular tratados de forma intensiva con una estatina..

[Audio] PPAR Y Disminuyen la glucemia en las personas con diabetes disminuyendo la resistencia a la insulina, un proceso complejo que da lugar también a varios efectos sobre los lípidos como una elevación en las concentraciones de las HDL (que es de esperar que resulten benefciosas) y de LDL (que es de esperar que resulten nocivas)..

Los receptores hepáticos X (LXRα y LXRβ) son activados por derivados oxidados del colesterol. El receptor farnesoide X (FXR) es activado por los ácidos biliares.

TRASTORNOS CLÍNICOS.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR. Epidemiología Pathogenesis Clínica Laboratorio AD Ausencia o defecto n receptores LDL Ausencia o defecto en ApoB-100 Aterosclerosis acelerada Xantelasmas, arcos corneales, engrosamiento tendon achilles, Infarto agudo al miocardio temprano COL >300, LDL >200 IIa: LDL, Col IIb: LDL, Col, VLDL.

HIPERLIPIDEMIA COMBINADA FAMILIAR. Epidemiología Pathogenesis Clínica Laboratorio AD Desconocido defecto específico. Hiperproducción primaria de ApoB El diagnóstico se establece en el contexto de un antecedente familiar de coronariopatía prematura con fenotipos lipídicos diferentes combinados en la misma familia. Pueden presentar concentraciones altas de TGL y/o LDL elevadas, o bien hipertrigliceridemia con cifras de HDL bajas. Los fenotipos lipídicos varían normalmente con el tiempo..

HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR. Epidemiología Pathogenesis Clínica Laboratorio AD Hiperproducción primaria de triglicéridos Los pacientes afectados no parecen tener una propensión al desarrollo de una vasculopatía prematura, > riesgo pancreatits aguda, TGL >1000mg/dL.

[Audio] LPL= Lipoproteina lipasa. SINDROME DE QUILOMICRONEMIA.

DISBETALIPOPROTEINEMIA. 91 t 3 ody. Epidemiología Pathogenesis Clínica Laboratorio AR Defectos en la ApoE (dos alelos para la E2) Aterosclerosis temprana; xantomas palmares Colesterol 300-600 VLDL.

[Audio] La ausencia de insulina en los pacientes con diabetes de tipo 1 desencadena la aparición de cetoacidosis diabética, en la cual la elevación de los triglicéridos puede ser intensa y se corrige reinstaurando el tratamiento insulínico.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO.

CAUSAS SECUNDARIAS DE TRASTORNOS DE LOS LIPIDOS TABLA 206-4 ENFERMEDAD/ MEDICACIÖN Diabetes Obesidad Hipotiroidismo Alcohol Nefropatia Hepatopatia obstructiva Diuréticos COMENTARIOS Contribuyente habitual de dislipidemia. Los lipidos anormales rara vez se normalizan con el control de la ucemia Son frecuentes las cifras elevadas de triglicéridos y las bajas de HDL; las de LDL pueden estar elevadas en algunos casos y disminuyen con la pérdida de peso La hormona tiroidea regula varios pasos en el metabolismo de los lipidos, incluida la expresi6n del receptor de las LDL y la actividad de la LPL Puede causar hipertrigliceridemia en los pacientes propensos, pero una ingesta leve estå unida a un riesgo menor de vasculopatfa LDL aumentada en el sindrome nefr6tico, hipertrigliceridemia en la nefropatia terminal Puede asociarse a concentraciones de colesterol sumamente altas; existen algunas pruebas de que enfermedades como la cirrosis biliar primaria no se asocian a un aumento de complicaciones vasculares a pesar de la dislipidemia LDL aumentadas con dosis altas. La pråctica habitual de utilizar dosis bajas de tiacidas disminuye las complicaciones de vasculopatias y tiene efectos minimos sobre los lipidos.

TABLA 206-5 TRATAMIENTOS RECOMENDADOS PARA EL COLESTEROL SEGUN LAS DIRECTRICES DEL ACC/AHA DE 2013 TRATAMIENTO CON ESTATINAS RECOMENDADO Pacientes con evidencia clinica de enfermedad cardiovascular ateroescler6tica Adultos con colesterol LDL > 190 mg/dl Pacientes con diabetes de tipo 1 0 2 y colesterol LDL 2 70 mg/dl Adultos con colesterol LDL 2 70 mg/dl y riesgo a 10 anos de enfermedad cardiovascular ateroescler6tica 2 7,5%* TRATAMIENTO CON ESTATINAS NO RECOMENDADO Adultos con insuficiencia renal terminal Pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases 11, 111 0 NYHA Adultos > 75 anos sin evidencia clinica de enfermedad cardiovascular ateroescler6tica *Determinado mediante la calculadora de riesgo que se puede descargar en http://my.americanheart.org/cvriskcalculator ACC/AHA = American College of Cardiology/American Heart Association; LDL = lipoprotefnas de baja densidad; NYHA = New York Heart Association..

MEDIDAS GENERALES. Disminución intensiva de las lipoproteínas de baja densidad Los estudios clínicos aleatorizados respaldan el concepto de que una reducción intensiva de las LDL reduce la incidencia de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con una cardiopatía coronaria o una patología equivalente. En la población sana con concentraciones de LDL inferiores a 130 mg/dl y de proteína C reactiva superiores a 2 mg/dl, la rosuvastatina (20 mg/día) disminuyó la cifra de patologías cardiovasculares en un 44% y la mortalidad de cualquier etiología en un 20%. El tratamiento con dosis moderadas de estatinas aumenta el riesgo de diabetes en 2 personas por 1.000 personas/año, pero reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares en 6,5 personas por 1.000 personas/año.A3 Los beneficios que proporciona el tratamiento con estatinas compensan el riesgo de diabetes, incluso en pacientes con alto riesgo de desarrollarla..

CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA. Dejar de fumar Perder peso Practicar ejercicio casi todos los días de la semana Reducir la ingesta de colesterol en la dieta a menos de 200 mg/día Reducir las grasas saturadas hasta menos del 7% de las calorías totales Aumentar la ingesta de fibra soluble (hasta al menos 10 g/día) Consumir estanoles o esteroles vegetales (2 g/día)..

MEDIDAS FARMACOLÓGICAS.. MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA TRATAR LOS TRASTORNOS DE LOS LfPlDOS TABLA 206-6 CLASE Estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) Acido nicotinico Fibratos Inhibidor de la absorci6n de colesterol Secuestradores de åcidos biliares Aceites de pescado EFECTOS ADVERSOS Aumento leve de las enzimas hepåticas, mialgias sin miopatfa, estrefiimiento, insomnio, rabdomi61isis (ran) Rubefacci6n, nåuseas, diarrea, hiperglucemia, hiperuricemia, hepatotoxicidad (rara Aumento leve de las enzimas hepåticas, dispepsia, cålculos biliares, hepatotoxicidad (rara), rabdomi61isis (rara) Hepatitis, dolor abdominal, dolor de espalda, artralgias Estrefiimiento, disminuci6n de la absorci6n de algunos fårmacos Eructos, dispepsia EFECTOS SOBRE LOS LiPlDOS LDL, 18-55% t HDL, 5-15% TG, 7-30% tt HDL, 15-35% U TG, 20-50% LDL, 5-25% Lp(a), variable TG, 20-90% t HDL, 10-20% ULDL, LDL, 15-30% t TG, variable t HDL, 3-5% TG,variab1e t LDL, variable FÅRMACOS ESPECiFlCOS (DOSIS) Simvastatina (20-40 mg/dfa) Atorvastatina (10-80 mg/dfa) Pravastatina (20-80 mg/ dfa) Fluvastatina (20-80 mg/ dia) Lovastatina (20-80 mg/dia) Rosuvastatina (10-40 mg/dfa) Pitavastatina ( 1-4 mg/dfa) Niacina cristalina o de liberaci6n retardada ( 1-2 g/dfa) Gemfibrocilo (1,2 g/dfa) Fenofibrato mg/dia) Ezetimiba ( 10 mg/dfa) Colesevelam g/dfa); este fårmaco también estå aprobado como hipoglucemiante en la diabetes de tipo 2 Colestiramina (4-16 g/dfa) Colestipol (2-16 g/dia) Ésteres de etilo de åcidos omega 3 (variable) HDL = lipoproteina de alta densidad; HMG-CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; LDL = lipoproteina de baja densidad; Lp(a) = lipoproteina (a); TG = triglicérido..

PREVENCIÓN. La utilización de una estatina para reducir la concentración de lípidos es claramente eficaz para la prevención primaria en al menos tres grupos: los pacientes con varios factores de riesgo, los pacientes con diabetes de tipo 2 y los pacientes de mediana edad o de edad avanzada con concentraciones de LDL relativamente bajas y concentraciones elevadas de proteína C reactiva. Las directrices de 2013 recomiendan el tratamiento con estatinas como prevención primaria en individuos con una concentración de colesterol LDL superior a 190 mg/dl, personas diabéticas y los que tienen un riesgo a 10 años de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica de al menos un 7,5% No parece haber un efecto umbral de la concentración de LDL sobre la aterogenia. En las personas con una cardiopatía coronaria establecida y en aquellos con diabetes sería deseable alcanzar una concentración de LDL sumamente baja. Se desconoce cuál debería ser el valor absoluto para lograr el beneficio máximo y las dosis más altas de estatinas se asocian a un número mayor de reacciones adversas (en especial la elevación de las transaminasas séricas), pero algunos análisis sugieren que una concentración de LDL de 40 mg/dl representa el valor en el que no aumenta el riesgo de vasculopatía..

Cholesterol Assess ASCVD Risk, personalize with risk enhancers, reclassify with CAC as needed H lood Pressure Maintain blood pressure below 130/80 mm Hg Tobacco Pharmacotherapy + behavior interventions recommended to maximize quit rates Diet Emphasis on intake of vegetables, fruits, nuts, legumes. fish and whole grains Prevention of CVD Type II Diabetes Control through diet and exercise. Physical Activity Perform 2150 mins/week of moderate or 275mins/week of vigorous physical activity Aspirin Use Low-dose aspirin for primary prevention now reserved for select high-risk patients Metformin (primary therapy), SGLT-2 inhibitor or GLP-I receptor agonist (secondary).