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Suzy’s misdiagnosis. Lucía del Moral, Carmen Rodríguez y Diego Villa.

[Audio] Hoy os contamos de principio a fin el caso real de Suzy Smith: una historia de síntomas desconcertantes, un diagnóstico equivocado y una enfermedad tan infrecuente que pocos médicos la conocen. Abordaremos sus síntomas, los antecedentes, sus diagnósticos, los tratamientos pautados y las concluisones extraídas. Acompañadnos..

[Audio] En primer lugar, presentaremos la paciente y todas las circunstancias que la rodean..

[Audio] Suzy Smith tiene treinta años. Es fisióloga del ejercicio, una mujer activa y en plena forma. No hay nada en su historial que haga sospechar lo que está a punto de ocurrirle. Todo comienza de forma casi cotidiana. Como cualquiera de nosotros podría experimentar en un día normal..

[Audio] El primer día, Suzy nota visión borrosa en el lado derecho. Un síntoma que ya había tenido antes y que normalmente se resolvía con su tratamiento habitual. Pero esta vez, el remedio no funciona. Se le atribuyen a una caída sobre el hielo. Al día siguiente, las cosas empeoran. Aparece entumecimiento en todo el lado derecho del cuerpo, lo que le dificulta caminar. ¿Es todo consecuencia del golpe? ¿O hay algo más detrás?.

[Audio] Los médicos barajan inicialmente un traumatismo craneal provocado por la caída. La hipótesis tiene sentido: el impacto podría haber afectado la corteza visual primaria del lóbulo occipital izquierdo, que es la zona del cerebro responsable de procesar lo que vemos en el campo visual derecho. Sin embargo, hay algo que no encaja del todo. Las estructuras anteriores al tracto óptico están intactas. Algo más está ocurriendo..

[Audio] Suzy acaba en urgencias. En ese momento describe algo inquietante: es como si una cortina estuviera bloqueando su visión derecha. Casi no ve por ese lado. Además, la mitad derecha de su cuerpo sigue entumecida. El neurólogo de guardia evalúa el cuadro y concluye: neuritis óptica severa. Una inflamación del nervio óptico. El diagnóstico parece razonable, dado lo que se ve en ese momento..

[Audio] Se realizan pruebas en profundidad. La resonancia magnética muestra algo alarmante: hay inflamación y lesiones en el córtex prefrontal, el lóbulo parietal izquierdo y el cuerpo calloso, una estructura clave que conecta ambos hemisferios del cerebro. Además, el análisis del líquido cefalorraquídeo revela niveles elevados de proteínas totales y un aumento en el recuento de leucocitos, lo que indica que el sistema inmune está reaccionando con fuerza dentro del sistema nervioso central. El panorama se complica. Esto ya no parece solo un golpe en la cabeza..

[Audio] Con este conjunto de evidencias, los médicos llegan a una conclusión: esclerosis múltiple. Una enfermedad autoinmune en la que son atacadas las vainas de mielina que recubren y protegen las fibras nerviosas. Se inicia tratamiento con interferón beta-1b, un fármaco estándar en esclerosis múltiple. Pero Suzy no mejora. Se decide entonces escalar el tratamiento. Se recurre al natalizumab, conocido comercialmente como Tysabri, un anticuerpo monoclonal de mayor potencia..

[Audio] El natalizumab actúa bloqueando la integrina alfa-4, una proteína que permite a los linfocitos cruzar la barrera hematoencefálica. Al impedir esa migración, se reduce la inflamación y la desmielinización. En teoría, debería funcionar..

[Audio] Pero en Suzy, el cuadro no mejora. Al contrario: empeora. Algo no cuadra. El diagnóstico de esclerosis múltiple podría estar equivocado. A los problemas de visión y el entumecimiento se suman ahora dolores de cabeza severos y afasia motora: Suzy tiene dificultades para hablar con fluidez. También aparecen signos de depresión y pérdida de paciencia, algo que antes no estaba en su carácter. La familia decide buscar una segunda opinión. Y esa decisión lo cambia todo. Nuevas pruebas revelan múltiples obstrucciones en las arterias retinianas. Una angiografía de fluoresceína confirma que las oclusiones no son consecuencia de la desmielinización, sino de una disfunción inmunológica que daña directamente los vasos sanguíneos. Una segunda resonancia magnética muestra los mismos resultados que la anterior. Pero ahora, con este nuevo hallazgo vascular, la imagen clínica encaja en otro patrón completamente diferente. El diagnóstico revisado corresponde al Síndrome de Susac..

[Audio] El Síndrome de Susac es una endoteliopatía autoinmune. Esto significa que el sistema inmune ataca el endotelio, la capa interna de los vasos sanguíneos, particularmente en el cerebro, la retina y el oído interno. La triada clásica de esta enfermedad incluye tres elementos: oclusión de arterias retinianas, encefalopatía, e hipoacusia neurosensorial, es decir, pérdida de audición de origen neurológico. En el caso de Suzy, la pérdida auditiva no estaba presente, al menos en esa fase. Esto es habitual: la enfermedad puede manifestarse de forma incompleta, especialmente en los estadios iniciales. El tratamiento correcto para el Síndrome de Susac es muy diferente al de la esclerosis múltiple. Se basa en metilprednisolona, un potente antiinflamatorio e inmunosupresor, junto con inmunoglobulina intravenosa, que modula la respuesta autoinmune. Suzy responde bien..

[Audio] Ahora todo tiene más sentido. El natalizumab fue diseñado para combatir la desmielinización, es decir, el daño a la mielina que protege los nervios. Pero el problema real de Suzy no era ese. En el Síndrome de Susac, el daño es vascular: son las paredes de los pequeños vasos sanguíneos las que están siendo atacadas. Bloquear la migración de linfocitos no resuelve la oclusión de esos vasos. Y en algunos casos, incluso puede agravar el cuadro. Este es uno de los errores más instructivos de este caso: un fármaco correcto para una enfermedad equivocada puede ser, en sí mismo, parte del problema..

[Audio] El Síndrome de Susac sigue siendo una enfermedad poco conocida y, lo que es más importante, sin protocolos de tratamiento basados en ensayos clínicos. No hay estudios aleatorizados. Los tratamientos actuales son heurísticos: se basan en la experiencia acumulada de expertos y en series de casos. La inmunomodulación es el pilar central, y en algunos pacientes puede requerirse un enfoque agresivo. Hay experiencia creciente con anticuerpos monoclonales, con resultados prometedores. Otros aspectos que se están estudiando incluyen el papel a largo plazo de la aspirina para prevenir nuevas oclusiones vasculares, y opciones como los esteroides intratimpánicos o los implantes cocleares para los casos con afectación auditiva severa..

[Audio] En muchos pacientes, el Síndrome de Susac es autolimitado: el propio organismo pone fin al proceso inflamatorio con el tiempo y el tratamiento adecuado. Sin embargo, hay casos con un comportamiento cíclico, con brotes que se repiten, o incluso con un curso crónico. La clave está en el diagnóstico temprano: cuanto antes se identifique la enfermedad y se inicie el tratamiento correcto, mayores son las posibilidades de recuperación completa. Un retraso en el diagnóstico, como ocurrió inicialmente con Suzy, puede dejar secuelas permanentes. Por eso, la monitorización de por vida es fundamental en estos pacientes..

Tratamientos actuales. Activación linfocitos T CD8+.

Tratamientos actuales. Activación linfocitos T CD8+.

Tratamientos alternativos. Activación linfocitos T CD8+.

Tratamientos alternativos. Activación linfocitos T CD8+.

Otro modelo es el de anticuerpos monoclonales, aplicable a la activación de linfocitos. Gracias a estos señuelos monoclonales, podemos bloquear los receptores de los linfocitos autorreactivos, inhibiéndolos de manera irreversible y deteniendo la cascada desde el inicio

Tratamientos alternativos. Activación linfocitos T CD8+.

Paso 1. Identificación del autoantígeno Análisis proteómico del endotelio afectado Detección de epítopos reconocidos Confirmación reactividad in vitro Paso 2. Diseño de la nanopartícula Encapsulación del autoantígeno Revestimiento de señales no inflamatorias (ausencia de coestimulación) Dirigir a células esplénicas.

Con respecto a las vacunas reversas, el primer paso sería la identificación del autoantígeno mediante técnicas proteómicas. El cribado mediante herramientas de inteligencia artificial y similares podrían arrojarnos una lista de epítopos candidatos cuya reactividad se confirma in vitro. Posteriormente, los anticuerpos específicos frente a ese antígeno se encapsularían en nanopartículas de naturaleza, por ejemplo, lipídica, revistiéndolas de señales antiinflamatorias que impedirían la coestimulación y generarían, por tanto, linfocitos anérgicos no autorreactivos, dirigidos hacia células esplénicas

Para terminar, podríamos aplicar estos anticuerpos también a células Car T reg, una tecnología reciente que permite inhibir la actividad citotóxica de los linfocitos. Para ello, usaríamos los marcadores del endotelio inflamado para reprogramar células T del propio paciente extraídas por leucoaféresis con el fin de que liberen de manera específica en el endotelio inflamado moléculas antiinflamatorias

Para el desarrollo de anticuerpos monoclonales, aislaremos los linfocitos filtrantes, que son los autorreactivos, con el fin de secuenciar sus TCR dominantes. Una vez conocida su secuencia, podremos generar anticuerpos neutralizantes anti TCR específicos similares al péptido reconocido que acomplejaremos con citotoxinas

La terapia de glicocálix consiste en la reparación del endotelio afectado y la inactivación del endotelio local. Para ello, podemos administrar vía intravenosa precursores estructurales de este glicocálix y exosomas derivados de células madre con factores antiinflamatorios y micro RNAs supresores de activación endotelial. El paso 6 de esta terapia es la liberación local y controlada de anticoagulantes como el inhibidor de trombina y del factor equis a para que actúen de manera focalizada. Para ello, podemos encapsularlos en nanopartículas lipídicas sensibles a especies reactivas de oxígeno cuya oxidación en el lugar del daño hace que se desestabilice y se libere su contenido. La combinación de estos tratamientos detendrían la cascada fisiopatológica en todas sus etapas.

[Audio] El caso de Suzy nos deja varias lecciones que van más allá de esta enfermedad concreta. Primero: los síntomas neurológicos y visuales que parecen explicarse con un solo diagnóstico pueden tener causas completamente distintas. La similitud clínica entre el Síndrome de Susac y la esclerosis múltiple es notable, y ha llevado a errores en muchos pacientes. Segundo: cuando un tratamiento no funciona, o empeora el cuadro, hay que cuestionar el diagnóstico, no solo ajustar la dosis. Y tercero: buscar una segunda opinión no es un acto de desconfianza. En medicina, puede ser el acto que salva una vida, o al menos, que cambia su curso para mejor..

[Audio] Gracias por acompañarnos en este caso clínico. Si os ha resultado útil o interesante, no olvidéis compartirlo. Para concienciar hay primero que conocer y comunicar..

Compston, A., & Coles, A. (2008). Multiple sclerosis. Lancet (London, England), 372(9648), 1502–1517. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61620-7 Susac, J. O., Egan, R. A., Rennebohm, R. M., & Lubow, M. (2007). Susac’s syndrome: 1975–2005 microangiopathy/autoimmune endotheliopathy. Journal of the Neurological Sciences, 257(1–2), 270–272. https://doi.org/10.1016/j.jns.2007.01.036 Noseworthy, J. H., & Kirkpatrick, P. (2005). Natalizumab. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/nrd1637 Pereira, S., Vieira, B., Maio, T., Moreira, J., & Sampaio, F. (2020). Susac’s Syndrome: An updated review. Neuro-Ophthalmology, 44(6), 355–360. https://doi.org/10.1080/01658107.2020.1748062 Bose, S., Papathanasiou, A., Karkhanis, S., Appleton, J. P., King, D., Batra, R., Mollan, S. P., & Jacob, S. (2023). Susac syndrome: neurological update (clinical features, long-term observational follow-up and management of sixteen patients). Journal of Neurology, 270(12), 6193–6206. https://doi.org/10.1007/s00415-023-11891-z.