Reunião clínica semanal

Reunião clínica semanal. Risomar Fernandes de Sá MR2 Neurolgia HU.

[image] Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies N ds Erik Gilhus. Jan J Verschuuren Myasthenia gravis is an autoimmune disease that is characterised by muscle weakness and fatigue, is B.cell mediated, and is associated with antibodies directed against the acetylcholine receptor, muscle-specific kinase (MUSK), lipoprotein-related protein 4 (LRP4), or agrin in the postsynaptic membrane at the neuromuscular junction. Patients with myasthenia gravis should be classified into subgroups to help with therapeutic decisions and prognosis. Subgroups based on serum antibodies and clinical features include early-onset, late-onset, thymoma, MUSK, LRP4, antitx»dy.negative, and ocular forms of myasthenia gravis. Agrin.associated myasthenia gravis might emerge as a new entity. The prognosis is good with optimum symptomatic, immunosuppressive, and supportive treatment. Pyridostigmine is the preferred symptomatic treatment, and for patients who do not adequately respond to symptomatic therapy, corticosteroids, azathioprine, and thymectomy are first-line immunosuppressive treatments. Additional immunomodulatory drugs are emerging, but therapeutic decisions are hampered by the scarcity Of controlled studies. Long-term drug treatment is essential for most patients and must be tailored to the particular form Nard 201 S 14: 1023-36 t.hüve«ity o' t*partnynt of Nerway of Neutck". 5021 Of myasthenia gravis. Introduction Dysfunction at the neuromuscular junction underlies several disorders that are characterised by skeletal muscle lucuoqncgou ot prerequisite for optimum diagnosis and treatment, therefore, is access to autoantibody testing.'" With modern immunosuppressive, symptomatic, and mup moqs,LLJ ü1JJbcoursec• 'LJq '0 •sruosuvpoqi. 'IJq cougollsq qtn* yuq '0.

Introdução. ¹Mistenia gravis é o maior grupo pertencente às desordens neuromusculares causada por anticorpos, contra componentes da placa motora muscular pós sináptica; Flutuações na severidade da fraqueza muscular são típicas. Alguns grupos musculares sã afetados, não necessariamente de forma simétrica; Fatigababilidade pode ser uma dica;.

Sintetizados por células B, tais autoanticorpos são sensíveis e específicos quanto marcadores diagnósticos e patogênicos; são eles: Anti receptor de Acetilcolina (AchR), Quinase músculo-específica (MUSK), Proteína relacionada à lipoproteína 4 (LRP4) e Agrin na membrana pós sináptica na junção neuromuscular Pacientes com miastenia gravis são classificados em subgrupos, levando em conta a presença de anticorpos, aspectos epidemiológicos, apresentação clínica e comorbidades associadas: Os de abertura precoce, os de abertura tardia, quanto à presença de timoma, MUSK+, LRP4+, os negativos para qualquer anticorpos, os de forma ocular e a miastenia associada à Agrin;².

Medicações a longo prazo são necessárias para todos os pacientes. Em 10-15% dos pctes o controle completo dos sintomas não será possível ou o será apenas às custas de severos efeitos colaterais das terapias imunossupressoras; O prognóstico é bom, com ótimo tratamento sintomático, imunossupressor e de suporte; a maioria dos pctes com doença leve a moderada irão obter completa remissão ou melhora substancial.¹.

Este artigo irá combinar informações de estudos controlados, consensos, visão de especialistas com insights em estudos teóricos e experimentais relevantes para os subgrupos de miastenia gravis..

Autoanticorpos em Miastenia gravis.

Anti- AChR. Anticorpo anti AChR é altamente específico para Miastenia gravis, e sua presença combinada com fraqueza muscular confirma a doença. Investigação diagnóstica adicional é necessária unicamente para a definição do subgrupo e sua severidade; A necessidade de se repetir dosagens de AChR ainda é motivo de debates; porém mudanças nas concentrações podem predizer resposta em pctes sob terapia imunossupressora; Embora tais anticorpos causem mudança conformacional dos AChR e acelerem a degradação destes, através da ligação e ativação do complemento, não existem correlações entre níveis de AChR e severidade da doença..

Pesquisa padrão de anticorpos anti AChR é feita por Radioimunoprecipitação; Análise baseada em células tem maior sensibilidade porém não é padronizada e nem comercialmente disponível; Outros testes como ELISA e testes de fluorescência baseados em imunoprecipitação também podem ser usados, porém são menos sensíveis;.

Anti-MUSK. Testes padronizados para anticorpos anti MUSK usam também Radioimunoprecipitação ou ELISA. Análise baseado em células é mais sensível porém disponível apenas em pesquisas; Anti-MUSK são diretamente patogênicos em modelos animais, mesmo sem evidência de ativação do complemento pelo IgG4; Não existem estudos prospectivos que validem a necessidade de repetição da dosagem no seguimento dos pctes;.

Anti-LRP4 e Anti- Agrin. Anti-LRP4 liga-se à proteína de membrana in vivo, bloqueia a interação agrin-LRP4 e também inibe a agregação do AChR na membrana e sua função; Interferência na interação LRP4-MUSK também pode ser relevante no mecanismo de doença desse grupo. Anticorpos anti-Agrin foram detectados em pacientes com Miastenia gravis e anticorpos AChR, MUSK ou LRP4; Agrin é essencial para a função do AChR, porém de que forma esses anticorpos contribuem para a fraqueza ainda não é claro..

Anti-Titina e Anti-Receptor de rianodina. Ocorrem em alguns pctes com miastenia gravis associada à AChR. Titina matém a flexibilidade da estrutura celular e o receptor de rianodina é um canal de cálcio no retículo sarcorplasmático que media a contração da célula muscular; Estão presentes com grande frequência em pctes com miastenia relacionada com timoma (inclusive podendo ser usados no diagnóstico de timoma em pctes jovens com menos de 50 anos), com uma frequência intermediária nos pctes com abertura tardia e raramente nos pctes com abertura precoce e formas oculares exclusivas.¹ Estes anticorpos também têm sido propostos com marcadores de severa miastenia, que necessitará de imunossupressão à longo prazo e sem resposta à timectomia;.

[image] 9) Musde • Acetykh•dine AChR. [image] Fi9're 1 : The neuromuscular junction (A) AChR MUSK are expressed at top Of f0Hs. (B) bindiry Of agrin to LRP4—MUSX complex activatß Of AChRs and promotes transition from the to pretzel form Of the rwuromu«ular junction. (C ) Activation signal: binding of acetylcholine to the AChR irxiuces a brief opening of the central ion causing depolarisation which in turn a action potential that to contraction of the muscle fibre. AChR-acetylcholine receptcy. kinaw. LRP4-lipprotein•related protein 4..

Epidemiologia. Miastenia gravis tem uma prevalência mundial de 40 – 180 casos por milhão de pessoas e uma incidência anual de 4 – 12 casos por milhão;¹ Miastenia associada a AChR apresenta curso de idade bimodal de incidência, com um pico em adultos jovens em torno dos 30 anos e então um incremento com a idade à partir dos 50 anos;² Nenhuma evidencia sugere que a ocorrência de doença esteja aumentando como resultado de mudanças em fatores externos causadores, como infecções ou dieta..

Miastenia juvenil (subtipo precoce)tem alta frequência no leste asiático, sendo que mais de 50% ocorrem com até 15 anos de idade, muitos deles apenas com sintomas oculares; Incidência de miastenia gravis em crianças (< 15 anos) em uma população mista no Canadá foi de 1-2 casos/milhão/ano, e a maioria tinha ascendência asiática, especialmente no subgrupo ocular; Em pctes Anti-AChR negativos, Anti-RP4 foi relatado em 19% destes e Anti-MUSK foi relatado em 1/3; Dados epidemiológicos revelam que miastenia associada a LRP4 é 50% menos frequente que a associada à MUSK; A incidência de miastenia associada a MUSK é estimada em 0.3 por milhão por ano e a prevalência de 2,9 por milhão; sendo mais prevalente ao sul do que ao norte da Europa;.

Apresentação clínica. A combinação da localização preponderante da fraqueza, oscilação no tempo e piora com exercícios repetitivos são as dicas básicas para diagnóstico da doença em todos os subgrupos; Musculatura extraocular, bulbar, membros e axiais são classicamente afetados na Miastenia gravis; 60% pctes têm ptose ou diplopia ou ambos; 20% dos pctes a doença é restrita à musculatura ocular extrínseca;¹ O acometimento ocular extrínseco é quase sempre assimétrico, enquanto que a fraqueza de membros, simétrica e geralmente mais proximal que distal;.

[image] Subtype AChR myasthenia gravis O Relative prevalence 80% MUSK myasthenia gravis O 4% LRP4 myasthenia gravis O 2% Seronegative myasthenia gravis O 5% LEMS O 4% Figure 2: Distribution of weakness and relative prevalence of subtypes of myasthenia gravis AChR-acetylcholine receptor. MUSK-muscle-specific kinase. LRP4-lipoprotein-related protein 4. myasthenic syndrome..

Comorbidades. Pacte com abertura precoce e sintomas oculares apresentam maior frequência de desordens auto-imunes como tireoidites; Pctes com Miastenia associada com Timoma estão em maior risco de desenvolverem desordens hematológicas autoimunes; Timectomia não está associada ao aumento do risco de infecções, doenças autoimunes outras ou câncer; Fraqueza muscular pode aumentar o risco de infecções respiratórias, osteoporose e aumento de peso; Anticorpos anti AChR e síndrome miastenia-like têm sido relatados ocasionalmente em pctes com ELA;.

Estudos são escassos e inconclusivos em associar Miastenia gravis à algum risco de câncer;¹ Timoma em geral parece aumentar o risco de outros tipos de câncer; Anticorpos AChR, MUSK e LRP4 não fazem reação cruzada com musculatura cardíaca. Em estudos populacionais não houve aumento de morbidade e mortalidade relacionado à fatores cardíacos.².

Subgrupos de Miastenia Gravis.

Miastenia de abertura precoce com Anti-AChR. Por definição, são os que apresentam os primeiros sintomas antes dos 50 anos de idade; Anticorpos anti-AChR séricos são detectados por testes diagnósticos padronizados; Pctes com Timoma, identificados por exames de imagem ou durante cirurgias são excluídos deste subgrupo; Hiperplasia folicular tímica ocorre com frequência, porém não é pré-requisito; além disso esse grupo responde bem à timectomia; 3 Mulheres : 1 homem; Este grupo tem forte associação com HLA-DR3, HLA-B8 e outros genes de risco autoimune; além disso, todas as desordens autoimunes são mais frequentemente relatadas em parentes de pctes neste subgrupo de miastenia;.

Miastenia gravis de abertura tardia com anti-AChR.

Miastenia associada ao Timoma. Conceitualmente é uma doença paraneoplásica; Miastenia gravis é de longe a desordem autoimune mais frequentemente relacionada ao timoma, embora aplasia vermelha pura e neuromiotonia também são associadas ao mesmo; essa associação não ocorre em outras desordens autoimunes; Timoma foi relatado em 10 -15% de todos os pactes com Mistenia gravis; Maior parte apresentam anti-AChR e doença generalizada; Em torno de 30% dos casos com timoma desenvolvem Miastenia gravis e uma parcela ainda maior apresentam anti-AChR presentes mesmo sem miastenia;.

Miastenia gravis associada ao anti-MUSK. MUSK é uma proteína da membrana pós sináptica muscular funcionalmente ligada ao AChR e necessária para manter a sua função; 1-4% dos pctes com Miastenia gravis tem anti-MUSK presentes no soro; Anti-MUSK e Anti-AChR raramente coexistem no mesmo pacte; Nenhuma patologia tímica é relatada e os pctes habitualmente não respondem à timectomia; Anticorpos IgG4 tem um importante papel na patogênese e há associação com HLA-DQ5, diferentemente de qualquer outro subgrupo;.

Miastenia associada a anti-MUSK são usualmente relatadas em adultos e raramente nos extremos da idade; Há envolvimento predominante de musculatura craniana e bulbar; 1/3 dos pctes apresentam ptose e diplopia; Em mais de 40% dos pctes fraqueza bulbar é o primeiro sintoma, com fraqueza facial, faringeal, de língua, frequentemente associado com pescoço envolvimento respiratório; Envolvimento ocular junto com fraqueza de membros não é comun; A força muscular varia discretamente no dia e atrofia muscular pode ocorrer;.

Miastenia gravis associada ao anti-LRP4. Expressado na membrana muscular pós sináptica, é um receptor para Agrin derivado do nervo e um ativador do MUSK, além de ser necessário para manter a função do AChR; Não existem testes comerciais disponíveis para anti-LRP4, sendo que esse grupo são identificados em apenas algumas instituições; Anti-LRP4 foi detectado em 2 – 27% dos pctes com Miastenia gravis sem anti-AChR e anti-MUSK, com predominância de mulheres; Maior parte dos pctes apresentam-se com acometimento ocular ou generalizado, e em torno de 20% destes têm apenas fraqueza ocular por mais de 2 anos. Insuficiência respiratória ocorre muito raramente, exceto no grupo que apresenta adicionalmente anti-MUSK;.

Miastenia gravis generalizada com anticorpos negativos.

Miastenia gravis ocular. Pactes com miastenia puramente ocular estão em maior risco de desenvolver forma generalizada precocemente; 90% dos pctes com forma ocular exclusiva por mais de 2 anos provavelmente irão permanecer nesse grupo; Metade dos pctes desse subgrupo têm anti-AChR detectáveis; Anti-MUSK raramente está presente;.

[image] Myasthenia Age at onset gravis subgroup Active immune response AChR AChR AChR MUSK LRP4 Early onset Late onset Thymoma MUSK- myasthenia gravis LRP4- myasthenia gravis €50 years years Variable Variable Variable Variable Sex More female than male More male than female Substantially more female than male Equal proportion of female to male HLA associations DR3-B8-A1 Diverse DR14, DR16 DQ5 Unknown SNMG Passive transfer of antibodies AChR, or Neonatal Neonate M USK, or myasthenia LEMS Thymus pathological changes Hyperplasia Normal Or hyperplasia Normal Normal Normal or hyperplasia None AChR-acetykholine receptor. MUSK-muscle-specific kinase. LRP4-lipoprotein-related protein 4. SNMG—seronegative myasthenia gravis- LEMS=Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Table 1: Myasthenia gravis antibody and subgroup characteristics.

Patologias do Timo. TC ou RNM do mediastino deve ser sempre solicitadas em pactes com miastenia em busca de Timoma; Evidências clínicas e experimentais sugerem que miastenia de início precoce e associadas a timoma são iniciadas dentro do timo; Myoid e muscle-like cels e células apresentadoras de antígeno são elementos do timo e são ativas na miastenia de início precoce; Timoma contém células com antígenos músculo-específicos e células com propriedades de apresentadoras de antígeno;.

A expressão dos AChR pode ser ativada nas células epiteliais tímicas através citocinas e sinalizadores do receptor, potencialmente engatilhado por um vírus, embora nenhum tenha sido identificado; Células T autoreativas escapam do timo e são exportadas para periferia, estimulando células B à produzirem anticorpos;¹.

Testes neurofisiológicos. São desnecessários em pctes com sintomas típicos e anticorpos específicos presentes; também não são úteis nas classificações dos subgrupos; São úteis no diagnóstico em casos de Miastenia gravis com anticorpos negativos; Estimulação repetitiva (increased jitter) e eletromiografia de fibra única são úteis para Miastenia. Teste de fibra única é mais sensível , enquanto decremento na estimulação repetitiva é mais específico;.

Tratamento da Miastenia gravis.

[image] titti. [image] I ! I II II II l!. [image] 9 92 158 KT02na7•tS AUY.S.

Tratamento sintomático. Piridostigmina é a droga de eleição para tratamento sintomático; Outros inibidores da acetilcolinesterase como neostigmina e cloreto de ambenônio tem diferentes durações de ação e diversos efeitos colaterais; A melhora motora dos pctes é tão específica que é usada como dica no diagnóstico dos casos com anticorpos negativos;¹ Nos Anti-MUSK+ inibidores da acetilcolinesterase são menos efetivos e produzem frequentes efeitos colaterais;.

A dose ótima é sempre um balanço entre a melhor resposta motora X efeitos colaterais (autonômicos);¹ Tratamento a longo prazo com inibidores de acetilcolinesterase têm se mostrado seguros, não sendo vistos efeitos de autoindução ou cumulativos; Muitos pactes mesmo com sintomas leves preferem usar a medicação, devido aos reduzidos efeitos adversos ou por aspectos subjetivos;.

Tratamento imunossupressor. [image] 3: Tw o patients my pat t with eye ) (A y Of (B) after.

Em todos os pctes de todos os subgrupos que não mostrarem resposta funcional satisfatória apenas com tratamento sintomático, drogas imunossupressoras devem ser iniciadas; Tanto efeitos terapêuticos como colaterais são dose-dependentes. Para minimizar tais efeitos negativos, o ideal é a combinação de drogas imunossupressoras; Estudos placebo-controlados e aqueles comparando tratamentos alternativos são raros; Recomendações são geralmente baseadas na soma de muitos estudos com fraca evidência, além de guidelines, experiência clínica e relatórios de consensos;.

Corticosteróides. Prednisona ou prednisolona incrementa força muscular em todos os subgrupos de miastenia gravis, ambas são igualmente efetivas; Os efeitos benéficos se manifestam após 2 – 6 semanas, mais rápido que a maioria dos outros tratamentos; Em alguns pctes com miastenia generalizada uma deterioração inicial pode ocorrer, durando até 3 semanas; A dose inicial é de 0,75 – 1 mg/kg/dia, podendo ser gradativamente aumentado.¹ Alguns estudos observacionais citam que a prednisona reduz o risco de desenvolvimento de miastenia generalizada em pctes com quadro ocular inicial;.

Azatioprina. Azatioprina é uma droga efetiva para todos os subgrupos de miastenia, com dose de 2 – 3mg/kg sendo a dose mais efetiva em combinação com prednisona; Tal combinação é recomendada como primeira escolha em pctes com forma generalizada que necessitam de imunossupressão, sendo mais benéfico que corticóide exclusivamente e com menos efeitos colaterais; Os efeitos, segundo experiências clínicas, é usualmente visto após 6 – 15 meses, com incremento durante os primeiros 1 a 2 anos subsequentes;¹ Atenção aos riscos de leucopenia e hepatotoxicidade, principalmente durante os primeiros meses.².

Micofenolato de mofetil. É uma pró-droga que após conversão bloqueia a síntese de purinas, interferindo na proliferação de células B e células T; Maioria dos guidelines recomendam seu uso, frequentemente associado à prednisona para Miastenia gravis de leve a moderada na falha da terapia imunossupressora inicial; Tal recomendação baseada em estudos retrospectivos e na experiência clínica. Não é recomendado como tratamento de 1ª linha; Pouco se sabe em relação às respostas de cada subgrupo de miastenia sob uso do Micofenolato;.

Rituximab. É um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico que depleta todos os tipos de linfócito B através de uma ligação específica ao antígeno CD20 transmembrana; Evidências indicam que tal droga deve ser reservada para casos moderados a severos que não responderam suficientemente às drogas imunossupressoras de primeira linha;¹ Apesar disso, estudos controlados ainda não foram concluídos e Rituximab não é considerado tratamento estabelecido; Estudos abertos e não controlados em Miastenia anti-MUSK+ tiveram resposta favorável ao Rituximab; isso é importante pois habitualmente esse subgrupo responde pouco às terapias imunossupressoras de 1ª linha;.

Relatos indicam que as doses para miastenia sejam inferiores às usadas em doenças reumatológicas: indução com 2 doses de 1000mg e mais 2 doses de 1000 após 2 semanas; Com frequência, é combinado com prednisolona e/ou azatioprina, mostrando-se segura tal combinação;¹ Efeitos colaterais severos (Ex: LEMP) são raros, como acontecem nas outras desordens autoimunes;.

Ciclosporina e Metotrexato. Estudos prospectivos e controlados mostraram que tais drogas são efetivas como terapias secundárias para Miastenia gravis e tal efeito ocorre em todos os subgrupos; Contudo estudos comparativos não se responsabilizam em dizer se ciclosporina e metotrexato são tão efetivos quanto azatioprina; Pacientes devem ser monitorizados para potenciais efeitos colaterais com hipertensão e nefrotoxicidade;.

Tacrolimus. Tracolimus tem um efeito adicional na liberação de cálcio do retículo sarcorplasmático mediado pelo receptor de rianodina, podendo, teoricamente, levar à melhora da força muscular em pctes com Miastenia gravis; Um trial comparando tacrolimus com placebo em pctes com resposta insuficiência aos corticoides está em processo;.

[image] Myasthenia gravis confirmd Start inhibitor tfyrnectomy (if earw on*t or thymoma) Cbnical remissk*l? No Start azathöprirp Very good effect? Start nycophenolate rnofetil (mild. mcderate symptoms) or rituximab (severe symptoms) eff«t? A Start offer immunosuwsswe dngs txrdinu_ß) B grNis Continue with Continue with prednisdorE (lowest poss& dog) and uathioprine Cmtim.•e FigJre 4: Treatment Of generalised gravis V quaz coununc 0 cstuxut.

Timectomia. Muitos estudos incluindo grupos controle relatam efeito substancial de timectomia em Miastenia gravis, porém estudos prospectivos e randomizados ainda não foram concluídos; Para a Miastenia de início precoce, a timectomia é recomendada já no início dos sintomas. Absolutamente toda massa tímica deve ser removida;¹ A melhora em resposta à timectomia ocorre gradualmente em alguns meses e continua por pelo menos 2 anos do pós operatório; Timectomia deve ser tomada como uma intervenção oncológica quando Timoma é detectado ou fortemente suspeito, para evitar compressão e disseminação para a cavidade torácica; Qualquer efeito sobre sintomas de miastenia pós timectomia por timoma é menos previsível do que os de Miastenia de início precoce;.

Timectomia no subgrupo de início tardio é motivo ainda de debates; Nos casos com 60 – 65 anos e timo atrófico, timectomia não é recomendada pois nenhum dado convincente apoia a cirurgia nesse subgrupo; Contudo, guidelines recomendam timectomia em pctes do subgrupo de início tardio com menos de 60 – 65 anos como Timo aumentado em estudos de imagem e negativos para anticorpos Anti-Titin ou Anti-Rianodina (semelhante ao subgrupo de abertura precoce);.

Timectomia não é recomendada em pctes com Anti-MUSK, Anti-LRP4, ou formas oculares de Miastenia gravis, não sendo evidenciado nenhuma benefício terapêutico; A timectomia não se configura emergencialmente e deve ser realizada em pctes em uma condição estável; Podem ser realizados inclusive plasmaférese ou imunuglobulina imediatamente antes da cirurgia para a melhora sintomática, reduzir os riscos de complicações e contribuir para melhor recuperação;.

Tratamento de suporte. Atividade física de leve a média intensidade promove benefícios à curto e longo prazo; Embora haja fatigabilidade com os exercícios repetitivos, o pacte deve encontrar uma atividade em que possa ajustar a intensidade e duração para incrementar seu condicionamento físico à longo prazo; Contudo, não existem ainda programas de treinamento publicados específicos para pctes com Miastenia gravis; Controle de peso é importante, principalmente naqueles com envolvimento respiratório; Infecções devem ser tratadas rapidamente pelo risco de exacerbação da Miastenia e piora da fraqueza respiratória;.