dynsys.dvi

180 GY ´OGYSZEREK FELSZ´IV ´OD ´AS ´ANAK MODELLEZ ´ESE Gy´ogyszerek felsz´ıv´od´as´anak modellez´ese Az asztm´aban szenved˝o emberek jelent˝os h´anyad´at teofilinnel keze- lik. A teofilin, vagy m´as nev´en a dimetilxantin a metilxantinok cso- portj´aba tartoz´o alkaloid drog (ak´arcsak a koffein ´es a teobromin), amely el˝ofordul p´eld´aul a z¨old te´aban is. A teofilin t¨obb gy´ogyszer komponense (ak´ar koffeinnel kombin´alva is), a legt¨obbet l´egz´eszavarok kezel´es´ere aj´anlj´ak. Az adagol´as leggyakoribb m´odja az, hogy T ´or´an- k´ent (T r¨ogz´ıtett) a beteg egy D mg-nyi d´ozist kap. Egy p´aciens v´er´ebe 60 mg teofilint fecskendeztek be ´es ezut´an k´et´or´ank´ent m´ert´ek a te- ofilinnek a v´erbeli koncentr´aci´oj´at. A kapott adatok alapj´an ´all´ıtott´ak ¨ossze a k¨ovetkez˝o t´abl´azatot: Id˝o (´or´akban) Koncentr´aci´o (mg/l) 0 10,0 2 7,0 4 5,0 6 3,5 8 2,5 10 1,9 12 1,3 14 0,9 16 0,6 18 0,5 Feladatunk az, hogy szerkessz¨unk matematikai modellt a felsz´ıv´od´asra ´es a modell valamint a m´er´esi eredm´enyek alapj´an v´alaszoljunk a k¨ovetkez˝o k´erd´esekre: 1. Hogyan v´altozik a teofilin koncentr´aci´oja az id˝o f¨uggv´eny´e- ben? 2. Hogyan kell r¨ogz´ıteni a D ´es T ´ert´ekeket, ha azt szeretn´enk, hogy n´eh´any injekci´o ut´an a teofilin koncentr´aci´oja 5 mg/l ´es 15 mg/l k¨ozt legyen? 3. Hogyan kell r¨ogz´ıteni a D ´es T ´ert´ekeket ahhoz, hogy a teofilin koncentr´aci´oja m´ar az adagol´as kezdet´et˝ol 5 mg/l ´es 15 mg/l k¨ozt legyen, ha egy kezdeti S d´ozissal kezd¨unk ´es ut´ana T ´or´ank´ent D d´ozist adagolunk?.

MODELLEZ ´ESI FELADATOK 181 4. Milyen m´as t´enyez˝oket kell figyelembe venni? Alkossunk k¨ul¨onb¨oz˝o modelleket a k¨ovetkez˝o esetekre: I. id˝oegys´egenk´ent a v´erben lev˝o teofilin r¨ogz´ıtett k1 sz´azal´ek´at haszn´alja el a szervezet; II. id˝oegys´egenk´ent a v´er egy r¨ogz´ıtett k3 sz´azal´eka ker¨ul a m´aj- ba, a v´erb˝ol illetve a m´ajb´ol az ott lev˝o teofilin k1 illetve k2 sz´azal´eka sz´ıv´odik fel ´es a m´ajban lev˝o teofilin k4 sz´azal´eka ker¨ul vissza a v´erkering´esbe; III. id˝oegys´egenk´ent a v´erben lev˝o teofilin r¨ogz´ıtett k1 sz´azal´ek´at haszn´alja el a szervezet ´es ugyanakkor az adagol´as miatt id˝o- egys´egenk´ent r¨ogz´ıtett p mennyis´eg˝u teofilin ´erkezik a v´erbe (pl. pasztilla vagy ragtapaszos adagol´as eset´en); IV. id˝oegys´egenk´ent a v´er egy r¨ogz´ıtett k3 sz´azal´eka ker¨ul a m´aj- ba, a v´erb˝ol illetve a m´ajb´ol az ott lev˝o teofilin k1 illetve k2 sz´azal´eka sz´ıv´odik fel ´es a m´ajban lev˝o teofilin k4 sz´azal´eka ker¨ul vissza a v´erkering´esbe; ugyanakkor az adagol´as miatt id˝oegys´egenk´ent r¨ogz´ıtett p mennyis´eg˝u teofilin ´erkezik a v´er- be. Mindegyik esetben jel¨olj¨uk y(t)-vel a teofilin mennyis´eg´et a v´erben ´es ahol sz¨uks´eges ott z(t)-vel a teofilin koncentr´aci´oj´at a m´ajban. Az els˝o esetben a [t, t + ∆t] intervallumban (∆t nagyon kicsi) a kezdeti y(t) mennyis´egb˝ol k1y(t) · ∆t haszn´al´odik fel, teh´at y(t + ∆t) = y(t) − k1y(t) · ∆t, ahonnan y(t + ∆t) − y(t) ∆t = −k1y(t) ´es ´ıgy amikor ∆t → 0, kapjuk az y′(t) = −k1y(t) differenci´alegyenletet. Gyakorlatilag ennek a pontos megfogalmaz´asa y t( ) k�y t( ) 1 6.16. ´Abra. Egyrekeszes modell.

182 GY ´OGYSZEREK FELSZ´IV ´OD ´AS ´ANAK MODELLEZ ´ESE az lenne, hogy az anyagmennyis´eg v´altoz´as´anak sebess´ege egyenesen ar´anyos a megl´ev˝o mennyis´eggel. Ezt ´abr´azolja a mell´ekelt ´abra. A kapott differenci´alegyenlet megold´asa y(t) = ae−k1t alak´u, teh´at a m´er´esi adatokra f(t) = a·ebt t´ıpus´u regresszi´os g¨orb´et kell illeszteni. A m´asodik esetnek megfelel˝o ´abra alapj´an ´ırhatjuk, hogy y t( ) k�z t( ) 2 k�y t( ) 3 k�y t( ) 1 4 z t( ) k�z t( ) 4 6.17. ´Abra. K´etrekeszes modell y(t + ∆t) = y(t) − (k1 + k3)y(t) · ∆t + k4z(t)∆t ´es z(t + ∆t) = z(t) − (k2 + k4)y(t) · ∆t + k3z(t)∆t, ahonnan ∆t → 0 eset´en k¨ovetkezik a (6.32) � y′(t) = −(k1 + k3)y(t) +k4z(t) z′(t) = k3y(t) −(k2 + k4)z(t) differenci´alegyenletrendszer. A rendszer m´atrixa � −(k1 + k3) k4 k3 −(k2 + k4) � ´es ´ıgy a saj´at´ert´ekek az (6.33) r2 + (k1 + k2 + k3 + k4)r + k1k2 + k1k4 + k3k2 = 0 egyenlet gy¨okei. A differenci´alegyenlet rendszernek a megold´asa a k1, k2, k3, k4 param´eterek f¨uggv´eny´eben a k¨ovetkez˝o alak´u lehet (l´asd a 8.15, 8.16 ´es a 8.17 t´eteleket): • y = c1 · er1t + c2 · er2t, ha a (6.33) egyenlet r1 ̸= r2 megold´asa val´os; • y = (c1 + c2t) · ert, ha a (6.33) egyenletnek az r k´etszeres gy¨oke; • y = eat(c1 · cos(bt) + c2 · sin(bt)), ha r1,2 = a ± bi a (6.33) egyenlet komplex gy¨okei..

MODELLEZ ´ESI FELADATOK 183 M´asr´eszt a (6.33) egyenlet diszkrimin´ansa ∆ = (k1 + k3 − k2 − k4)2 + 4k3k4 > 0, teh´at csak az els˝o eset lehets´eges ´es ´ıgy a m´er´esi adatokra egy y = c1 · er1t + c2 · er2t alak´u regresszi´os f¨uggv´enyt kell illeszteni. p t( ) y t( ) k�y t( ) 1 6.18. ´Abra. Egyrekeszes modell k¨uls˝o adagol´assal A harmadik modellnek megfelel˝o ´abra alapj´an az y′(t) = −k1y(t) + p(t) egyenletet kapjuk. Ha p konstans f¨uggv´eny, akkor ennek a megold´asa y = a · ebt + y0 alak´u, ahol y0 ∈ R. ´Igy ebben az esetben a m´er´esi adatainkra y = a · ebt + c alak´u regresszi´os f¨uggv´enyt kell illeszten¨unk. p t( ) y t( ) k�z t( ) 2 k�y t( ) 3 k�y t( ) 1 4 z t( ) k�z t( ) 4 6.19. ´Abra. K´etrekeszes modell k¨uls˝o adagol´assal A negyedik esetben a (6.34) � y′(t) = −(k1 + k3)y(t) +k4z(t) +p(t) z′(t) = k3y(t) −(k2 + k4)z(t) differenci´alegyenletrendszert kapjuk, amelynek ´alland´o p eset´en y = c1 · er1t + c2 · er2t + y0 a megold´asa. A n´egy modellb˝ol kapott f¨uggv´enyek alakja akkor is megmarad, ha a teofilin koncentr´aci´oj´at vizsg´aljuk, hisz a koncentr´aci´o kisz´am´ıt´as´an´al mindig a teljes v´ermennyis´eggel osztjuk a teofilin mennyis´eget. L´athat´o, hogy az els˝o modell a legegyszer˝ubb ´es a negyedik a leg´altal´anosabb. C´elunk ¨osszehasonl´ıtani a k¨ul¨onb¨oz˝o modellekb˝ol sz´armaz´o adagol´asi s´em´akat. I. modell. A keresett f¨uggv´eny f(t) = a · ebt alak´u, ahol az a = f(0) ´es b param´etereket a m´er´esi adatokb´ol hat´arozhatjuk meg. Az Excell trendg¨orbe illeszt˝oj´et (vagy a regresszi´os egyenlet megold´as´ara.

184 GY ´OGYSZEREK FELSZ´IV ´OD ´AS ´ANAK MODELLEZ ´ESE vonatkoz´o ¨osszef¨ugg´eseket haszn´alva b´armilyen m´as szoftvert) hasz- n´alva az adott adatok alapj´an a = 10 ´es b = −0, 167. ´Igy a [0, T) intervallumban a teofilin koncentr´aci´oj´at az f1(t) = a · ebt f¨uggv´eny ´ırja le. A T id˝opillanatban a koncentr´aci´o a · ebT lenne, de ehhez hozz´aad´odik a D d´ozisb´ol sz´armaz´o koncentr´aci´o, teh´at D/6 + a · ebT (mert a d´ozis ´altal okozott koncentr´aci´ov´altoz´as egyenesen ar´anyos a d´ozis m´ert´ek´evel ´es D = 60 mg eset´en 10 mg/l a koncentr´aci´o). Ez alapj´an a [T, 2T) intervallumban a koncentr´aci´ot az f2(t) = � D/6 + a · ebT� · eb(t−T) f¨uggv´eny ´ırja le. Hasonl´o gondolatmenet alapj´an a [2T, 3T) interval- lumon az f3(t) = (D/6 + f2(2T)) · eb(t−2T) ´es ´altal´aban az [kT, (k + 1)T) intervallumon az fk+1(t) = (D/6 + fk(kT)) · eb(t−kT) f¨uggv´enyt kapjuk. Teh´at ha k ∈ N, k ≥ 1, akkor a [(k − 1)T, kT) intervallumon a koncentr´aci´o v´altoz´as´at az fk(t) = ckeb(t−(k−1)T) f¨uggv´eny ´ırja le, ahol ck+1 = ck · ebT + D 6 , k ≥ 0. A rekurzi´o alapj´an ck = D 6 · 1 − ekbT 1 − ebT , k ≥ 1 ´es ´ıgy fk(t) = D 6 · 1 − ekbT 1 − ebT · eb(t−(k−1)T). Ha L1 ´es L2 a koncentr´aci´onak az als´o illetve a fels˝o korl´atja, akkor az L1 ≤ fk(t) ≤ L2 egyenl˝otlens´egek kellene teljes¨uljenek (legal´abbis valamilyen kkritikus k¨usz¨ob´ert´ekt˝ol kezdve). Az L1 ≤ D 6 · 1 − ekbT 1 − ebT · ebT < D 6 · 1 − ekbT 1 − ebT ≤ L2..

MODELLEZ ´ESI FELADATOK 185 egyenl˝otlens´egekb˝ol k → ∞ eset´en k¨ovetkezik, hogy: 1 b ln � 1 − D 6L2 � ≤ T ≤ −1 b ln � 1 + D 6L1 � . Mivel az ebt exponenci´alis f¨uggv´eny gyorsan k¨ozeledik null´ahoz (b < 0), gyakorlatilag ez a felt´etel el´egs´eges is, hisz a koncentr´aci´o ´ert´ekei m´ar 2 − 3 d´ozis ut´an nagyon k¨ozel lesznek a hat´ar´ert´ek¨ukh¨oz. Ez alapj´an az adagol´as csak akkor lehets´eges, ha D teljes´ıti a D < 6(L2 − L1) egyenl˝otlens´eget. Ha r¨ogz´ıtett T eset´en keress¨uk a megfelel˝o d´ozist, akkor meghat´arozhatjuk a T-hez tartoz´o minim´alis ´es maxim´alis d´ozist: 6L1 · 1 − ebT ebT ≤ D ≤ 6L2 · � 1 − ebT� , ahol T teljes´ıti a T ≤ 1 b ln L1 L2 egyenl˝otlens´eget. Az adott m´er´esi ´ert´ekek eset´en a = 9, 8637 ´es b = −0, 1696, teh´at a T maxim´alis ´ert´eke megk¨ozel´ıt˝oleg 6, 57. T ∈ eset´en a mell´ekelt t´abl´azatba foglaltuk a minim´alis ´es a maxim´alis d´ozis´ert´ekeket (k´et tizedesnyi pontoss´aggal kerek´ıtve, teh´at az als´o ´ert´ekeket felfele ´es a maxim´alis d´ozist lefele kerek´ıtett¨uk): Id˝o (´ora) 1 2 3 4 5 6 Minim´alis d´ozis 5,55 12,12 19,90 29,13 40,05 53,00 Maxim´alis d´ozis 14,03 25,88 35,89 44,33 51,45 57,46 Ahhoz, hogy az adagol´asi s´em´ak eset´en jobban meg´erts¨uk a kon- centr´aci´o v´altoz´as´at a T ∈ ´ert´ekek mindegyik´ere ki- sz´amoltuk a k¨ozepes d´ozist ´es ennek adagol´asa eset´en ´abr´azoltuk a koncentr´aci´o v´altoz´as´at. Az els˝o k´et ´abr´an l´athat´o, hogy a T n¨ovel´e- s´evel n¨ovekszik a d´ozis nagys´aga is ´es a koncentr´aci´o ingadoz´as´anak m´ert´eke is. Ugyanakkor az is l´athat´o, hogy a k¨oz´epd´ozis alkalmaz´asa eset´en a k´ıv´ant koncentr´aci´o tartom´any is kisebb T-re hamarabb el´er- het˝o. Az ´abr´ak alapj´an az is l´athat´o (´es ez igazolhat´o is), hogy ha a maxim´alis d´ozist nem haladjuk meg, akkor a fels˝o (L2) ´ert´ekn´el nem kaphatunk nagyobb koncentr´aci´ot (vagyis a c´eltartom´anyb´ol val´o ki- leng´es csak lefele t¨ort´enhet meg). A harmadik ´abr´an azt ´abr´azoltuk, mi t¨ort´enik, ha r¨ogz´ıtett T eset´en n¨ovelj¨uk a d´ozist (a megengedett minim´alis ´ert´ekt˝ol a maxim´alis ´ert´ekig)..

186 GY ´OGYSZEREK FELSZ´IV ´OD ´AS ´ANAK MODELLEZ ´ESE 6.20. ´Abra. Gy´ogyszeradagol´as r¨ogz´ıtett id˝ok¨oz¨onk´ent 6.21. ´Abra. A klinikai hat´arokb´ol kil´og´o kezdeti adagol´as L´athat´o, hogy a minim´alis d´ozis eset´en a koncentr´aci´o minden T hossz´us´ag´u intervallumban el´eri az als´o korl´atot (L1-et), m´ıg a maxim´alis d´ozis eset´en a fels˝o korl´atot. Ugyanakkor a d´ozis n¨ovel´es´evel cs¨okken a koncentr´aci´o stabiliz´al´od´as´ahoz sz¨uks´eges intervallum. Az els˝o n´eh´any T hossz´us´ag´u intervallumban el˝ofordulhat, hogy a kon- centr´aci´o az als´o korl´at al´a cs¨okken. Ennek elker¨ul´ese c´elj´ab´ol szok´as a kezd˝od´ozist alkalmazni. Ez azt jelenti, hogy az els˝o d´ozis mennyis´ege.

MODELLEZ ´ESI FELADATOK 187 S ´es azt´an minden T ´ora ut´an D d´ozist adagolunk. Ebben az eset- 6.22. ´Abra. A d´ozis n¨ovel´es´enek hat´asa ben a teofilin koncentr´aci´oja v´egig az L1 ´es az L2 k¨ozt kell mozogjon. Ak´arcsak az els˝o esetben, itt is meghat´arozzuk a koncentr´aci´ot le´ır´o f¨uggv´enyt. A [0, T) intervallumban f1(t) = S 6 · ebt, a [T, 2T) interval- lumon f2(t) = � D/6 + S 6 · ebT� · eb(t−T) ´es ´altal´aban fk+1(t) = (D/6 + fk(kT)) · eb(t−kT), ha t ∈ [kT, (k + 1)T). Teh´at k ∈ N, k ≥ 1 eset´en a [(k − 1)T, kT) intervallumon az fk(t) = ckeb(t−(k−1)T) f¨uggv´eny ´ırja le a koncentr´aci´o v´altoz´as´at, ahol ck+1 = ck · ebT + D 6 , k ≥ 1, ´es c1 = S 6 . Ebb˝ol a rekurzi´ob´ol k¨ovetkezik, hogy ck = S 6 e(k−1)bT + D 6 · 1 − e(k−1)bT 1 − ebT , k ≥ 1 ´es ´ıgy fk(t) = �S 6 e(k−1)bT + D 6 · 1 − e(k−1)bT 1 − ebT � · eb(t−(k−1)T)..

188 GY ´OGYSZEREK FELSZ´IV ´OD ´AS ´ANAK MODELLEZ ´ESE Az L1 ≤ fk(t) ≤ L2 egyenl˝otlens´egekb˝ol kapjuk, hogy: L1 ≤ �D 6 · 1 − e(k−1)bT 1 − ebT + S 6 e(k−1)bT � · ebT ´es D 6 · 1 − e(k−1)bT 1 − ebT + S 6 e(k−1)bT ≤ L2 minden k ∈ N, k ≥ 1 eset´en. Mivel az n → D 6 · 1 − e(k−1)bT 1 − ebT + S 6 e(k−1)bT f¨uggv´eny S ≤ D 1−ebT eset´en n¨ovekv˝o ´es S < D 1−ebT eset´en cs¨okken˝o el´egs´eges, hogy teljes¨uljenek az L1 ≤ S 6 ebT < S 6 ≤ L2 ´es L1 ≤ D 6 · 1 1 − ebT · ebT < D 6 · 1 1 − ebT ≤ L2 egyenl˝otlens´egek. Az utols´o k´et egyenl˝otlens´eg ugyanaz, mint amikor a kezd˝od´ozis is D, teh´at sz¨uks´eges a 6L1e−bT ≤ S ≤ 6L2 egyenl˝otlens´eg ´es r¨ogz´ıtett D eset´en az adagol´asi peri´odus T hossza teljes´ıti a 1 b ln � 1 − D 6L2 � ≤ T ≤ −1 b ln � 1 + D 6L1 � egyenl˝otlens´eget, ha D < 6(L2 − L1). R¨ogz´ıtett T-re ugyanazt a minim´alis ´es maxim´alis d´ozist kapjuk: 6L1 · 1 − ebT ebT ≤ D ≤ 6L1 · � 1 − ebT� ´es a kezd˝o d´ozisra a 6L1e−bT ≤ S ≤ 6L2 egyenl˝otlens´eg kell teljes¨ulj¨on, ahol T ≤ 1 b ln L1 L2. Ez alapj´an a megadott adatokra a kezd˝od´ozis legkisebb ´es legna- gyobb lehets´eges ´ert´ekei a k¨ovetkez˝oek:.

MODELLEZ ´ESI FELADATOK 189 Id˝o (´ora) 1 2 3 4 5 6 Minim´alis kezd˝od´ozis 35,55 42,12 49,90 59,13 70,05 83,00 Maxim´alis kezd˝od´ozis 90 90 90 90 90 90 A mell´ekelt ´abr´an T = 2, D = Dmin ´es h´arom k¨ul¨onb¨oz˝o kezd˝od´ozis eset´en l´athatjuk a koncentr´aci´o v´altoz´as´at (a minim´alis kezd˝od´ozisra a z¨old, a maxim´alis kezd˝od´ozisra a piros ´es ezek sz´amtani ´atlag´ara a k´ek vonal) Megfigyelhet˝o, hogy a koncentr´aci´ov´altoz´as hossz´u t´av´u viselked´es´et a kezd˝od´ozis nem befoly´asolja. 2 4 8 0 20 40 60 80 100 120 10 6 12 14 T=2;��D=12,12;���S=42,11 T=2;��D=12,12;���S=66,05 T=2;��D=12,12;���S=90,00 6.23. ´Abra. A kezd˝od´ozis hat´asa II. modell. A keresett f¨uggv´eny f(t) = c1er1t + c2er2t alak´u. Az Excell Solver f¨uggv´eny´enek seg´ıts´eg´evel a regresszi´os feladat megold´a- s´ara 9 tizedesnyi pontoss´aggal az r1 = −0, 171730399, r2 = −0, 171730399, c1 = 4, 976891104 ´es c2 = 4, 976891104 ´ert´ekeket kapjuk. Ez alapj´an a keresett f¨uggv´eny az f(t) = 9, 953782209e−0,171730399t (mert a keresett r1 ´es r2 ´ert´ekek nem k¨ul¨onb¨oznek ´es´ıgy a k´et tag ¨osszevonhat´o). Ez azt jelenti, hogy a feladat visszavezet˝od¨ott az I. modellben t´argyalt feladatra. Ha azon- ban nagyobb pontoss´aggal dolgozunk, akkor a kapott kitev˝ok a 13. sz´amjegy¨ukt˝ol kezdve k¨ul¨onb¨oznek (legal´abbis az Excell ´altal tal´alt ´ert´ekek). Ebben az esetben az a k´erd´es, hogy az y kezd˝o´ert´ek´enek m´odos´ıt´asa hogyan befoly´asolja a c1 ´es c2 egy¨utthat´okat (az r1 ´es r2.

190 GY ´OGYSZEREK FELSZ´IV ´OD ´AS ´ANAK MODELLEZ ´ESE nem v´altozik, mert csak a modellben szerepl˝o ar´anyoss´agi t´enyez˝okt˝ol f¨ugg). Az els˝o modellben szerepl˝o f¨uggv´enyre gyakorlatilag azt csin´al- tuk, hogy a kapott g¨orb´eb˝ol kiv´agtunk egy darabot ´es azt p´arhuzamos eltol´as seg´ıts´eg´evel a megfel˝o intervallumhoz csatoltuk. Az f(t) = a·ebt f¨uggv´enyre megoldottuk az f(t) = D 6 + D 6 ebT egyenletet ´es ennek seg´ıts´eg´evel ´ertelmezt¨uk az f2(t) = f1(t − T + t0) = aebt0eb(t−T) = D 6 � 1 + ebT� eb(t−T) f¨uggv´enyt. Term´eszetesen az I. modelln´el a differenci´alegyenlet Cauchy felt´etele alapj´an kaptuk meg a megfelel˝o egy¨utthat´ot ´es nem geometriai meggondol´asb´ol, de l´athat´o, hogy ebben az esetben ez a k´et gondolatmenet ekvivalens. A m´asodik modell eset´eben (mivel a k1, k2, k3, k4 sz´amokat nem ismerj¨uk) nem tudjuk, hogy az y(0) ´es z(0) ´ert´ekekt˝ol hogyan f¨ugg a c1 ´es c2. Emiatt nem tudunk ´att´erni a [0, T) intervallumr´ol a [T, 2T)-re stb. Teh´at ezt a modellt (k¨ovetkez´esk´eppen a negyedik modellt is) csak akkor lehet haszn´alni, ha van m´eg egy rend m´er´esi adatunk a z f¨uggv´enyre. A k¨ovetkez˝o p´eld´an illusztr´aljuk, hogy az f(t) = c1er1t + c2er2t alak´u f¨uggv´enyek eset´en a geometriai meg- fontol´as alapj´an kapott egy¨utthat´ok ´altal´aban nem helyesek. Tekints¨uk az (6.35) � y′ = − 3 10y + 2 10z z′ = 1 10y − 2 10z egyenletrendszert. A (6.35) rendszer megold´asa (6.36)    y(t) = y(0) 3 � 2e− 2 5t + e− 1 10 t� + 2z(0) 3 � −e− 2 5t + e− 1 10 t� z(t) = y(0) 3 � −e− 2 5 t + e− 1 10t� + z(0) 3 � e− 2 5t + 2e− 1 10t� , teh´at ha T ´or´ank´ent D mg teofilint adagolunk, akkor a koncentr´aci´ot le´ır´o f¨uggv´eny alakja a [(k − 1)T, kT) intervallumon (6.37)                yk(t) = ak � 2e− 2 5(t−(k−1)T) + e− 1 10(t−(k−1)T)� +2bk � −e− 2 5(t−(k−1)T) + e− 1 10 (t−(k−1)T)� zk(t) = ak � −e− 2 5 (t−(k−1)T) + e− 1 10 (t−(k−1)T)� +bk � e− 2 5 (t−(k−1)T) + 2e− 1 10(t−(k−1)T)� ,.

MODELLEZ ´ESI FELADATOK 191 ahol a1 = D 18, b1 = 0 ´es (6.38)    3ak+1 = ak � 2e− 2 5T + e− 1 10 T� + 2bk � −e− 2 5 T + e− 1 10 T� + D 6 3bk+1 = ak � −e− 2 5T + e− 1 10 T� + bk � e− 2 5 T + 2e− 1 10 T� ha k ∈ N, k ≥ 1. A mell´ekelt ´abr´an a piros g¨orbe a geometriai megfontol´as alapj´an kapott grafikus k´epet jelenti, m´ıg a z¨old a rekurzi´o alapj´an kapott grafikus k´epet. L´athat´o, hogy a k´et m´odszer nem ad azonos ered- m´enyt. Ugyanakkor a k´ek g¨orbe a m´ajbeli koncentr´aci´ot mutatja abban az esetben amikor a rekurzi´ot haszn´aljuk ´es a s´arga szint´en a m´ajbeli koncentr´aci´ot jelenten´e a geometriailag szerkesztett g¨orbe eset´en. L´athat´o, hogy a s´arga g¨orb´en jelzett ´ert´ekek nem lehets´egesek, teh´at a geometriai megfontol´as ebben az esetben nem haszn´alhat´o. 5 10 15 0 10 20 30 40 50 60 0 -2 6.24. ´Abra. Gy´ogyszeradagol´as a k´etrekeszes modellben Term´eszetesen az is l´athat´o, hogy amennyiben csak az y ´ert´ekeit is- merj¨uk a m´er´esekb˝ol, ´altal´aban ez a modell nem haszn´alhat´o (sz¨uks´eg van m´eg egy rend m´er´esi adatra a z-re vonatkoz´oan ahhoz, hogy a modell param´etereit becs¨ulhess¨uk). Az eredetileg megadott ´ert´ekekre gyakorlatilag a k´et kitev˝o (r1 ´es r2) azonos, ez´ert ha numerikusan.

192 GY ´OGYSZEREK FELSZ´IV ´OD ´AS ´ANAK MODELLEZ ´ESE dolgozunk ´es a geometriai megfontol´ast haszn´aljuk, akkor helyes ered- m´enyeket kapunk. 3. Megjegyz´es. A bemutatott feladat a Developing Quality in Mathematics Education II keret´en bel¨ul 2008-ban szervezett ASTHMA projekt t´em´aja volt. Ezt a feladatot n´egy orsz´agban oldot- t´ak meg a di´akok (Sv´edorsz´ag, N´emetorsz´ag, D´ania ´es Rom´ania). A k¨ul¨onb¨oz˝o felk´esz¨ults´eg/´eletkor stb. ellen´ere gyakorlatilag haszn´alhat´o megold´asok sz¨ulettek mindenhol. Rom´ani´aban a Babe¸s-Bolyai Tu- dom´anyegyetem ´es a B´athory Istv´an L´ıceum di´akjaib´ol alkotott ve- gyes csapatok oldott´ak meg a feladatot, mindegyik modellt egy csapat haszn´alta. A m´asodik ´es negyedik modellt haszn´al´o csapatok a geo- metriai megfontol´as alapj´an szerkesztett´ek a f¨uggv´enyeiket. Hab´ar (mint l´attuk) hib´as gondolatmenetet haszn´altak, az ´altaluk kapott e- redm´enyek k¨ozel ´altak a helyes eredm´enyekhez (ez term´eszetesen a m´er´esi adatoknak k¨osz¨onhet˝o). III. modell. A keresett f¨uggv´eny f(t) = aebt + c alak´u ´es a re- gresszi´os anal´ızis (az Excell Solver f¨uggv´eny´enek seg´ıts´eg´evel) alapj´an az a = 9, 91 b = −0, 17 illetve c = 0, 06 ´ert´ekek ad´odnak. Ha a [(k − 1)T, kT) intervallumon a koncentr´aci´ot az fk f¨uggv´eny ´ırja le, akkor az els˝o modellhez hasonl´oan (6.39) fk+1(t) = � fk(kT) + D 6 − c � eb(t−(k−1)T) + c, teh´at a (6.40) ck = fk(kT) + D 6 − c jel¨ol´essel a ck+1 = ckebT + D 6 rekurzi´ohoz jutunk (a differenci´alegyenlet megold´as´ab´ol l´athat´o, hogy a c szabadtag nem f¨ugg a kezd˝o´ert´ekt˝ol, teh´at minden [(k − 1)T, kT) intervallumon ugyanaz a c konstans jelenik meg), ahol c1 = D 6 −c. ´Igy ´ırhatjuk, hogy fk(t) = �D 6 1 − ekbT 1 − ebT − ce(k−1)bT � eb(t−(k−1)T) + c,.

MODELLEZ ´ESI FELADATOK 193 teh´at ha T ´or´ank´ent adagoljuk a D d´ozist, akkor az L1 − c ≤ D 6 ebT 1 − ebT < D 6 1 1 − ebT ≤ L2 − c egyenl˝otlens´egekhez jutunk, ahonnan r¨ogz´ıtett T-re a minim´alis ´es a maxim´alis d´ozis ´ert´ek´et a 6(L1 − c) · 1 − ebT ebT ≤ D ≤ 6(L2 − c) · � 1 − ebT� egyenl˝otlens´egek adj´ak. A megold´as l´etez´es´ehez sz¨uks´eges, hogy tel- jes¨ulj¨on a T ≤ 1 b ln L1−c L2−c egyenl˝otlens´eg. A megadott adatokra T ≤ 6, 33 ad´odik ´es a minim´alis illetve a maxim´alis d´ozisra vonatkoz´oan a k¨ovetkez˝o t´abl´azatot ´all´ıthatjuk ¨ossze: Id˝o (´ora) 1 2 3 4 5 6 Minim´alis d´ozis 5,66 12,40 20,42 29,97 41,35 54,90 Maxim´alis d´ozis 14,36 26,43 36,56 45,06 52,21 58,21 A kapott ´ert´ekek nagyon k¨ozel vannak az I. modellb˝ol kapott ered- m´enyekhez. Ha az els˝o d´ozis S, akkor az (6.39) ´es (6.40) ¨osszef¨ugg´esek tov´abbra is ´erv´enyesek,csak a kezd˝o´ert´ek v´altozik meg: c1 = S 6 − c. Eszerint az fk(t) = ��S 6 − c � e(k−1)bT + D 6 · 1 − e(k−1)bT 1 − ebT � · eb(t−(k−1)T) + c f¨uggv´enyhez jutunk a [(k − 1)T, kT) intervallumon. Az els˝o modelln´el haszn´alt monotonit´asi meggondol´as alapj´an a kezd˝o d´ozisra a 6 � (L1 − c)e−bT + c � ≤ S ≤ 6L2 egyenl˝otlens´eget kapjuk. Ez alapj´an a kezd˝od´ozis legkisebb ´es leg- nagyobb lehets´eges ´ert´ekei a k¨ovetkez˝oek: Id˝o (´ora) 1 2 3 4 5 6 Minim´alis kezd˝od´ozis 35,66 42,40 50,42 59,97 71,35 84,90 Maxim´alis kezd˝od´ozis 90 90 90 90 90 90 Ezek az ´ert´ekek is nagyon k¨ozel vannak az I. modellben kapott ´ert´ekekhez. IV. modell. A keresett f¨uggv´eny f(t) = c1er1t + c2er2t + c alak´u. Az Excell Solver f¨uggv´eny´enek seg´ıts´eg´evel a regresszi´os feladat meg- old´as´ara az r1 = −0, 17470162, r2 = −0, 17470162, c1 = 4, 9554490,.

194 A LORENZ RENDSZER c2 = 4, 9554490 ´es c = 0, 061231823 ´ert´ekeket kapjuk. Ez alapj´an a keresett f¨uggv´eny az f(t) = 9, 9108980e−0,17470162t + 0, 061231823, teh´at a harmadik modelln´el kapott gondolatmenetet alkalmazhatjuk. A numerikus eredm´enyek ebben az esetben is nagyon k¨ozel vannak a t¨obbi modell felhaszn´al´asa sor´an kapott ´ert´ekekhez. 4. Megjegyz´esek. 1. Gyakorlatilag a rezidu´alis marad´ekok (az elt´er´esek n´egyzet¨osszeg´enek minimuma) alapj´an ´all´ıthatjuk, hogy az adatainkra a legjobban az els˝o modellb˝ol kapott g¨orbe illeszkedik. 2. A kapott param´eterbecsl´esek megb´ızhat´os´ag´at nem vizsg´altuk. Gyakorlatilag minden param´eter becsl´es´ere szerkeszthett¨unk volna r¨ogz´ıtett megb´ızhat´os´agi szinten egy konfidencia (megb´ızhat´os´agi) in- tervallumot. Ebben az esetben nem egy g¨orb´evel kellett volna dolgo- znunk, hanem annak egy als´o ´es egy fels˝o becsl´es´evel. A Lorenz rendszer 1963-ban Edward Lorenz a [Lor] cikkben egy ´erdekes jelens´egre h´ıvta fel a figyelmet. Azt tapasztalta, hogy a kezdeti ´ert´ekek nagyon kis megv´altoztat´asa eset´en az ´altala tanulm´anyozott rendszer meg- old´asai nagym´ert´ekben megv´altoztak. Az ´altala vizsg´alt rendszer egy parci´alis differenci´alegyenletrendszerb˝ol sz´armazott (amelyet B. Saltz- man dolgozott ki egy H vastags´ag´u folyad´ekra, amely alatt ´es f¨ol¨ott nem azonos h˝om´ers´eklet˝u k¨ozeg tal´alhat´o - ilyen p´eld´aul a f¨old at- moszf´er´aja). A rendszerben megjelen˝o param´eterek ´ert´ek´et˝ol f¨ugg˝oen megjelenhetnek stabil egyens´ulyi pontok, stabil periodikus p´aly´ak vagy l´etrej¨ohet egy nemperiodikus ,,kaotikus” viselked´esm´od is. A Lorenz ´altal vizsg´alt rendszer a k¨ovetkez˝o: (6.41)    x′(t) = −σx(t) +σy(t) y′(t) = −x(t)z(t) +rx(t) −y(t) z′(t) = x(t)y(t) +bz(t) Ha b = 8/3, σ = 10, ´es r < 1, akkor a rendszernek egyetlen egyen- s´ulypontja van (az orig´o) ´es az stabil. r = 1 eset´en az orig´o in- stabill´a v´alik ´es megjelenik egy stabil kett˝o peri´odus´u p´alya. Az r n¨oveked´es´evel a p´aly´ak egyre bonyolultabbakk´a v´allnak. El˝obb a p´alyag¨orb´ek k¨ozelednek az egyens´ulyi ponthoz (egyre bonyolultabb.