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AKT Signaling and BDNF Upregulation in iNSCs Decoding the Mechanisms of Microglia-Driven Neurotrophic Responses in the Injured Brain Based on Wang et al., Stem Cell Research & Therapy (2025).

[Audio] La señalización AKT y la regulación de BDNF son fundamentales para la respuesta neurotrófica en el cerebro lesionado. Sin embargo, no sabemos exactamente cómo se logra esto. Las células madre neurales inducidas, o iNSCs, juegan un papel crucial en este proceso. Estas células tienen la capacidad de diferenciarse en diferentes tipos de células cerebrales y pueden ser inducidas en el laboratorio a partir de células adultas. Cuando se transplantan en el cerebro lesionado, estimulan la activación de microglía, las células inmunes del cerebro. Estas microglías activadas a su vez secretan moléculas neurotróficas, como BDNF, que promueven el crecimiento y supervivencia de las células nerviosas cercanas. Esto establece un nuevo paradigma en la investigación de la neuroplasticidad y la recuperación clínica en el cerebro lesionado. La investigación ha demostrado que las iNSCs pueden contribuir significativamente a la respuesta neurotrófica en el cerebro lesionado..

[Audio] " What do you think about the new policy?" " I don't have any opinion on this matter." " What do you think about the new policy?" " I am not sure what to say about it." " What do you think about the new policy?" " I think it's a good idea, but I'm not sure if it will work." " What do you think about the new policy?" " I think it's a bad idea, but I'm not sure why." " What do you think about the not having a policy?" " I don't have an opinion on that." " What do you think about the not having a policy?" " I think it's better than nothing, but I'm not sure how much better." " What do you think about the not having a policy?" " I think it's a good thing, but I'm not sure what it means." " What do you think about the not having a policy?" " I think it's a bad thing, but I'm not sure why." Here are some examples of responses to the question "¿Qué piensas sobre la nueva política?" (What do you think about the new policy?) : * No tengo opinión sobre este asunto. * Creo que es una buena idea, pero no estoy seguro de si funcionará. * No tengo una opinión clara sobre esto. * Creo que es una mala idea, pero no sé por qué. * No tengo opinión sobre la ausencia de una política. * Creo que es mejor que nada, pero no estoy seguro de cuánto mejor. * Creo que es bueno, pero no sé qué significa. * Creo que es una mala cosa, pero no sé por qué. Translation: Don't know..

[Audio] La síntesis cuantitativa de la BDNF liberada muestra un efecto sinérgico donde las condiciones de cultivo en co-cultura resultan en un aumento casi tres veces mayor en la secreción de BDNF comparado con las monoculturas de iNSC. Esta interacción es específicamente activada por las microglia activadas, lo que sugiere que los iNSCs poseen una plasticidad molecular que les permite responder a los estímulos inflamatorios, como el LPS, amplificando su salida neurotrofica..

[Audio] La vía de señalización AKT es una de las principales vías de señalización en las células que controla una variedad de procesos celulares, incluyendo la proliferación, la supervivencia y la diferenciación..

[Audio] La regulación de AKT en las células madre neuronales inducidas (iNSC) se basa en la desrepresión epigenética y la inducción transcripcional. La desrepresión epigenética implica la eliminación de la marca represora H3K27me3 en la región específica del promotor IV del gen Bdnf. Esto se logra a través de la fosforilación de la enzima histona metiltransferasa EZH2, lo que resulta en su inactivación. Al disminuir la presencia de la marca represora, se permite un mayor acceso al gen Bdnf dentro de la arquitectura genómica de las iNSC. Además, AKT también desempeña un papel importante en la inducción transcripcional al activar el factor de transcripción CREB. Una vez activado, este factor se une a los promotores I y IV de Bdnf con alta afinidad, lo que promueve directamente la expresión de estas secciones del gen. La sinergia entre la desrepresión epigenética y la inducción transcripcional asegura tanto la disponibilidad del gen como la promoción activa de su transcripción. La regulación de AKT en las iNSC permite una mejor comprensión de los mecanismos que impulsan las respuestas neurotróficas de las células gliales en el cerebro lesionado..

[Audio] La co-cultura con microglia específicamente reduce la ocupación de EZH2 en el promotor IV de Bdnf. Esta reducción se mide por el camino de señalización AKT, que fosforila a EZH2 en la residua ser21. Eso impide la actividad transferase metilante de EZH2 y evita la deposición de los marcas H3k27me3. Estos marcos típicamente silencian la expresión genética del neurotropismo. La validación experimental con el inhibidor de AKT LY 294002 demuestra una reversión de estos efectos. Esto confirma que AKT es el regulador subyacente responsable de la remodelación cromática necesaria para la upregulación de BDNF. Este mecanismo destaca un nuevo rol para AKT en la resolución de la silenciación epigenética durante la adaptación de las células madre..

[Audio] La regulación del gen BDNF es un proceso complejo que involucra múltiples vías y elementos. Uno de estos elementos es la proteína CREB, que se encarga de reclutar y unirse a regiones específicas del gen BDNF para activar su transcripción. En este caso, el estudio ha demostrado que la señalización de AKT puede potenciar la actividad transcripcional de CREB en la región promotora I del gen BDNF, lo que resulta en una mayor producción de la variante de BDNF presente en este exón. Además, se ha descubierto que el exón IV también juega un papel importante en la regulación del gen BDNF. En este caso, se ha demostrado que la región promotora IV actúa como un elemento de respuesta dual, recibiendo señales tanto de desrepresión epigenética como de inducción directa por parte de CREB. La sinergia funcional de estas vías resulta en un aumento robusto y sostenido de los factores neurotróficos. El estudio confirma que bloquear cualquiera de estos componentes clave, ya sea AKT o CREB, disminuye significativamente la capacidad de las iNSCs para responder a la interacción con microglía. En resumen, la señalización de AKT y la regulación positiva de CREB en el gen BDNF son procesos fundamentales para la respuesta neurotrófica ante lesiones en el cerebro. La regulación del gen BDNF es un proceso complejo que involucra múltiples vías y elementos. Uno de estos elementos es la proteína CREB, que se encarga de reclutar y unirse a regiones específicas del gen BDNF para activar su transcripción. En este caso, el estudio ha demostrado que la señalización de AKT puede potenciar la actividad transcripcional de CREB en la región promotora I del gen BDNF, lo que resulta en una mayor producción de la variante de BDNF presente en este exón..

[Audio] La validación traslacional es un proceso crucial para garantizar que los resultados de la investigación se traducen en prácticas clínicas efectivas. En nuestro estudio, estamos utilizando una técnica de validación traslacional para evaluar la expresión de la proteína AKT y la regulación de la factoría de crecimiento nervioso (BDNF) en las células madre neurales inducidas (iNSCs). Esto nos permite comprender mejor cómo las microglias responden a las lesiones cerebrales y cómo podemos desarrollar tratamientos más efectivos. El estudio de Wang et al., publicado en la revista Stem Cell Research & Therapy en el año 2025, proporciona información valiosa sobre la respuesta de las microglias a las lesiones cerebrales. Nuestro objetivo es cerrar la brecha entre los hallazgos mecanísticos en el laboratorio y la eficacia terapéutica en modelos de lesiones cerebrales en ratones. Para lograr esto, estamos explorando diferentes estrategias para mejorar la eficacia de los tratamientos y reducir los efectos secundarios..

[Audio] La vía AKT-BDNF es fundamental para los beneficios terapéuticos de las transplantes de células madre inducidas por neuronas en modelos de lesiones cerebrales cerradas. Los niveles de BDNF aumentan después del trasplante y la recuperación neurológica mejora. Sin embargo, cuando se silencia la actividad de AKT dentro de las células-graft, los efectos son ampliamente abrogados. Esto sugiere que el entorno microambiental local después de la lesión proporciona los signales químicos y inflamatorios necesarios para activar la vía AKT. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas deben considerar el estado metabólico y señalizado de la vía AKT para garantizar una protección neurológica óptima y restauración funcional en pacientes con lesiones cerebrales traumáticas..

[Audio] La síntesis de la evidencia experimental presentada en esta diapositiva es basada en el estudio de Wang et al., publicado en la revista Stem Cell Research & Therapy en el año 2025. El estudio se enfoca en la señalización de AKT y la regulación de BDNF en células iNSC, y cómo estos mecanismos son responsables de las respuestas neurotróficas impulsadas por las microglías en un cerebro lesionado. La activación de las microglías después de una lesión cerebral inicia una comunicación celular con las células iNSC trasplantadas a través de factores paracrinos. Una vez que AKT se activa por señales específicas del microambiente, se desencadena un cambio genómico simultáneo en la inactivación de EZH2 y la activación de CREB en el locus genómico de Bdnf. Durante la fase de recuperación, el aumento de la secreción de BDNF facilita la supervivencia neuronal y la fosforilación, lo que inicia una respuesta molecular descendente para mitigar el deterioro neurológico en ratones con lesiones cerebrales. En resumen, este estudio proporciona una comprensión más profunda de cómo las microglías y las células iNSC interactúan a nivel celular y molecular después de una lesión cerebral y cómo esto puede conducir a la recuperación en el cerebro lesionado..

[Audio] "El estudio concluye que la interacción entre microglia y iNSCs es un proceso dinámico donde el señalado AKT desempeña su papel como el centro molecular principal para la regulación de BDNF. La supresión epigenética a través de la inactivación de EZH2 y la inducción transcríptica a través de la activación de CREB permite a los iNSCs montar una respuesta neurotrófica robusta adaptada al microentorno lesión.".

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