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Scene 1 (0s)

Bioquímica I Prof. Dr. Marcos Roberto de Oliveira mrobioq@gmail.com

Scene 2 (8s)

(a) A molécula sinalizadora se encaixa no sitio de ligacäo do complementar, outros sinais näo se encaixam. (b) Amplificagäo Quando enzimas ativam enzimas, o nümero de moléculas afetadas aumenta geometricamente na cascata enzimåtica. Enzima 2 Enzima 3 (c) Dessensitizaqäo/Adaptaqäo A ativacäo do receptor dispara um circuito de retroalimentacäo Receptor Efeito Sinal Enzima 1 2 que desliga o receptor ou o remove da superficie celular. (d) Integraqäo Quando dois sinais apresentam efeitos opostos sobre uma caracterfstica metaMlica, por exemplo, a concentraqäo de um segundo mensageiro X ou o potencial de membrana v m, a regulaqäo é Sinal 1 Receptor 1 2 consequéncia da ativagäo t [XI out Vm Sinal Receptor ReslX)sta Sinal 2 2 ou'vm integrada dos dois [de amlX)s] receptores. Resultante AX] ou Vm liquido FIGURA 12-1 Quatro caracteristicas dos sistemas de transducäo de Sinal.

Scene 3 (5m 8s)

A imagem anterior mostra aspectos básicos da biossinalização (ou sinalização celular) O sinal é transmitido com ESPECIFICIDADE Após atingir a célula-alvo, o sinal é AMPLIFICADO Depois de exercer seu efeito, a célula precisa ser DESSENSITIZADA/DESSENSIBILIZADA Os sinais podem SE INTEGRAR na mesma célula Ficará mais simples entender estas características básicas da biossinalização analisando exemplos.

Scene 4 (5m 23s)

Observação: não é permitido o compartilhamento deste material em nenhuma forma, seja virtual ou física, seguindo as instruções legais colocadas pela Instituição.

Scene 5 (5m 26s)

Mas o que é, na prática, a biossinalização (ou sinalização celular)? É uma forma de comunicação celular: uma célula pode avisar outra (s) de que ocorreu alguma mudança em um ou mais parâmetros importantes para a manutenção do equilíbrio de um grupo de células, ou de um tecido/órgão/sistema como um todo. Um exemplo clássico é a dor; Os hormônios são outro grupo de moléculas que facilmente ilustra o que é biossinalização : insulina sinaliza a presença de glicose em alta concentração no organismo; enquanto glucagon sinaliza baixo nível de glicose, de forma mais geral (veremos que glucagon responde a outros sinais de forma tão forte quanto (ou até mais intensa) na queda dos valores de glicemia; A manutenção do equilíbrio do organismo depende de uma boa comunicação celular (que é esta sinalização celular)

Scene 6 (5m 31s)

Na figura a seguir, há seis (6) tipos de formas gerais pelas quais as células podem perceber o ligante externo [S], mas antes dos detalhes: O ligante externo [S] pode ser um hormônio, um metabólito, ou mesmo um fármaco Nesse caso, trata-se de molécula polar e de tamanho que impossibilita cruzar livremente a membrana plasmática da célula Assim, há necessidade de um receptor específico literalmente perceber [S] de forma específica ainda ao nível de membrana Moléculas apolares (ou algumas pequenas e sem carga elétrica líquida) podem, na maioria dos casos, cruzar livremente a membrana plasmática, entrando na célula e induzindo seu efeito no citoplasma ou no núcleo Há diversos tipos de proteínas que podem perceber sinais também no citoplasma, como veremos

Scene 7 (5m 33s)

Os seis tipos gerais de percepção de sinal são: Receptor associado à proteína G Receptor tirosina cinase Receptor guanilil ciclase Receptor de adesão Canal iônico com portão Receptor nuclear

Scene 8 (8m 15s)

proteina G A interacäo do ligante externo [Sl extracelular ao receptor [R] Receptor ativa uma proteina intracelular A interagäo do ligante ativa ligadora de GTP que regula uma enzima (Enz) que gera um segundo rnensageiro, X. Membrana plasmåtica a atividade autofosforilagåo. nuclear Receptor guanilil-ciclase A interagäo do ligante ao dominio extracelular estimula a formaqåo do segundo mensageiro GMP ciclico. GTP cGMP Receptor de adesäo Liga moléculas na matriz extracelular, altera a conformacåo, modificando sua interagåo com o citoesqueleto. x Cascata de cinases Canal iönico com Abre-se e feche-se em a concentraqåo do ligante sinalizador potencial de membrana. Receptor nuclear A ligaq.äo do esteroide DNA ao re«æptor regular 'GURA 12-2 DNA RNAm Proteina Os seis tipos gerais de de Sinai. a expressäo de genes RNAm

Scene 9 (13m 15s)

Ainda considerando a imagem anterior: Receptor associado à proteína G Este tipo de receptor envolve a interação proteína-proteína estudada na regulação da atividade enzimática Após o ligante externo [S] interagir com o receptor, este muda de conformação, passando a modular uma proteína G Esta proteína G se move na membrana plasmática, interagindo com enzimas de forma específica, gerando um sinal citoplasmático (X) Tradução do que foi descrito acima: um receptor faz par com uma proteína G. Este par reconhece, via receptor, o ligante externo [S] de forma específica (reconhece apenas este [S] e não outro). Como o [S] não cruza a membrana plasmática livremente, é via formação de um segundo mensageiro citoplasmático que [S] manda seu sinal para dentro da célula. Nesse caso, foi via receptor e proteína G. No caso de outro [S], será por outro modo.

Scene 10 (13m 27s)

Ainda naquela imagem: Receptor tirosina cinase Este receptor também reconhece seu ligante externo [S] de forma específica Ao interagir com o [S] certo, muda de conformação e se fosforila em resíduos de tirosina Isto leva a mais algumas mudanças de conformação, o que facilita a interação de proteínas cinases com este receptor e a uma cascata de sinalização celular que chega ao citoplasma Tradução do que foi descrito acima: ocorre uma sequência de fosforilações de enzimas que amplificam o sinal do ligante externo [S] no citoplasma. Neste caso, o ligante externo [S] atua, de forma específica, neste receptor tirosina cinase . Há como quantificar quais enzimas, e em qual grau, foram fosforiladas após a interação com o [S]. A insulina age por um receptor deste tipo.

Scene 11 (13m 29s)

Ainda naquela imagem: Receptor guanilil ciclase Este receptor, ao interagir com o ligante externo [S], forma GMPc ( guanosina monofosfato cíclico ou monofosfato cíclico de guanosina ) a partir de GTP ( guanosina trifosfato ou trifosfato de guanosina ) Este GMPc é o segundo mensageiro desta via de sinalização (como nos outros casos, o primeiro mensageiro é o ligante externo [S])

Scene 12 (13m 32s)

Ainda naquela imagem: Canal iônico com portão Este receptor é capaz de perceber alterações na carga elétrica intracelular (visto como potencial de membrana naquela figura) Ao perceber a mudança na carga elétrica, se abre e permite a entrada de íons na célula Íons, embora pequenos, apresentam carga elétrica líquida (positiva ou negativa) e só entram em uma célula se um canal permite isto Íons e moléculas orgânicas carregadas eletricamente não cruzam livremente membranas biológicas A entrada do íon, pelo canal descrito acima, altera a carga elétrica intracelular, modulando a atividade de algumas enzimas e de outros canais. A transferência de impulso nervoso toda funciona assim no organismo animal em geral.

Scene 13 (13m 37s)

Ainda naquela imagem: Receptor de adesão Reconhece componentes da matriz extracelular e muda a forma da célula por levar estes sinais ao citoesqueleto Permite movimento celular, por exemplo, após adesão a um dado substrato É importante para tecidos em formação e para o sistema imune, cujas células precisam aderir ao tecido inflamado e se mover por ele

Scene 14 (13m 38s)

Ainda naquela imagem: Receptor nuclear Este tipo de receptor se encontra no núcleo e interage com moléculas que tenham cruzado livremente a membrana plasmática, acessando a célula de maneira mais simples que os outros ligantes externos Não há necessidade de segundo mensageiro neste caso, pois o ligante externo [S], no caso um esteroide, cruza a membrana e “carrega” seu sinal (que é o próprio [S]) até o núcleo Lá, ao encontrar seu receptor, ambos passam a interagir com especificidade Não é apenas nesse tipo de interação com ligante externo [S] que ocorre modulação da expressão gênica, como veremos

Scene 16 (16m 0s)

(a) (b) A epinefrina Liga-se ao receptor a substituiGä0 do GDP ligado å Gs GTP, ativando a Gs. —P —P GDP GTP GDP A Gs (subunidade a) move-se junto adenilil -ciclase, ativando-a. GTP ATP A adenilil-ciclase cataliza a formaqäo nucleotideo 5'-AMP O AMPc ativa a Fora A fosforil*) de proteinas celulares PKA causa a reslxysta celular a epinefrina. O AMPc é degradado, revertendo a ativaqäo da PKA. o o- o o- o o- o o OH OH ATP adenilil -ci clase —O nucleotideo ciclico-fosf(xli esterase o o- H 3' H OH 3' OH OH Adenosina-ff-monofosfatn (AMP) Adenosina-3'-5'- -monofosfato cicli co (AMPc) FIGURA 12-4 A transduqäo do Sinal da epinefrina: a rota renérgica. (a) O mecanismo que acopla a ligaqäo da epinefri- na (E) ao seu receptor (Rec) com a ativaqäo da adenilil-ciclase (AC); as sete etapas säo discutidas em maior detalhe no texto. A mesma molécula de adenilil-ciclase na membrana plasmätica pode ser re- gulada uma proteina G estimulat6ria (GO, conforme mostrado, ou uma proteina G inibitöria näo mostrado). A Gs e a Gi estäo sob a influéncia de hormönios diferentes. Os hormönios que in- duzem a ligaqäo do GTP å Gi causam inibiqäo da adenilil-ciclase, resultando em uma diminuiqäo da (AMPcl celular. (b) A aqäo com- binada das enzimas que catalizam as etapas 4 e 7, que formam e entäo inativam o segundo mensageiro AMPc.

Na figura ao lado, observe a interação do receptor de adrenalina com a proteína G. Esta, ao se ligar com GTP, se desloca, a partir do receptor de adrenalina, em direção à adenilil ciclase (AC). AC converte ATP em AMPc, que age como efetor alostérico positivo da PKA.

Scene 17 (20m 42s)

Gs estå inativa quando ligada a GDP; ela näo pode ativar a adenilil-ciclase. GTP GDP Gs Contato entre GA e o complexo hormönio-receptor causa a substituiqäo do GDP ligado por GTP. GDP GDP Gsa Gs ligada a GTP se dissocia em subunidades a e ßy. G -GTP é ativada; ela pode ativar a adenilil-ciclase. GTP FIGURA 12-5 Autoinativaqäo de Gs. As etapas estäo mais deta- Ihadamente descritas no texto. A atividade GTPåsica intrinseca da proteina, em muitos casos estimulada pelas proteinas RGS (regula- dores da sinalizaqäo por proteinas G), determina quäo rapidamente o GTP ligado é hidrolisado a GDP e, desta maneira, por quanto tembX) a proteina G permanece ativa. O GTP ligado a GBO é hidrolisado pela atividade GTPåsica intrinseca da proteina; desta forma, Gsa inativa a si mesma. A subunidade a inativa reassocia-se com a subunidade ß

A autoinativação de proteínas G estimulatórias é importante para evitar que o sinal recebido seja transduzido “eternamente” naquela célula.

Scene 18 (21m 24s)

Hepat6cito ATP PKA inativa Cinase da fosforilase b inativa b inativa Glicogénio FIGURA 12-7 A cascata da adrenalina. A adrenalina desencadeia uma Série de reaqöes nos hepatöcitos, nas quais catalisadores ati- vam catalisadores, resultando em uma grande amplificaqäo do si- nal. A ligaqäo de um pequeno nümero de moléculas de adrenalina aos receptores ß-adrenérgicos especificos da superficie celular ati- va a adenilil-ciclase. Os nümeros de moléculas mostrados simples- mente ilustram a amplificaqäo e provavelmente sejam sulEtima- Wes grosseiras. (Como säo necessårias duas moléculas de AMPc para ativar uma subunidade catalitica de PKA, esta etapa näo am- plifica o Sinai.) Complexo x moléculas AMP cfclico ad enilil- 20x moléculas PKA ativa 1 (h moléculas Cinase da fosforilase b / ativa moléculas a ativa 1.000x moléculas Glicose-l -fosfato 10. OO(H moléculas muitas etapas Glicose Glicose no sangue moléculas

O sinal gerado pela adrenalina é amplificado cerca de 10000 vezes por meio da cascata de sinalização celular que envolve AMPc e PKA. A proteína G da via não aparece na figura.

Scene 19 (23m 33s)

A ligacäo de adrenalina (E) ao promove a entre Gsßy e Gsa(näo mostrado). Na vesicula endcwftica, a arrestina 0 é desfosforilado e retorna superficie celular. Gsßy recruta ßARK para a membrana, onde fosforila de Ser na extremidade cartY)xiterminal do receptor. p ßARK ß-arrestina (ßarr) liga ao dominio carboxi terminal fosforilado do receptor. O complexo receptor-arrestina entra na célula por endocitose. FIGURA 12-8 Dessensibilizaqäo do receptor ß-adrenérgico na senca constante de adrenalina. Este processo é mediado duas proteinas: cinase do receptor ß-adrenérgico (BARK) e ß-arrestina (ßarr; também chamada de arrestina-2).

Esta é a forma como o receptor -adrenérgico é “desligado” em células humanas. Isto faz com que o sinal da adrenalina seja recebido em menor proporção por aquela célula.

Scene 20 (25m 29s)

AKAP79 AC C ATP -AMPc- Subunidades catalfticas da PKA ativas PDE AMPc AMP c FIGURA 12-9 A nucleasäo de complexos supramoleculares Ias proteinas de ancoragem da cinase A (AKAPs). Alguns tipos de AKAP (em verde) atuam como arcabouqos multivalentes, mantendo subunidades cataliticas de PKA (em azul) pr6ximas a uma regiäo ou organela especffica na célula, por meio da interaqäo da AKAP com as subunidades reguladoras (em vermelho). AKAP79, na su- perficie citoplasmåtica da membrana plasmåtica, liga-se a ambas, PKA e adenilil-ciclase (AC). O AMPc produzido pela AC chega rapidamente e com muito pouca diluiqäo até a PKA pr6xima. A AKAP79 também pode se ligar å PKA, å proteina-alvo da PKA (um canal iönico) e ä fosfoprotefna-fosfatase, que remove o fosfato da proteina-alvo (näo mostrado aqui). A AKAP25(), conhecida como gravina, mantém a PKA na membrana plasmåtica ao mesmo tempo em que se liga å AMPc-fosfodiesterase (PDE), que extingue o Sinal da PKA pela conversäo de AMPc em AMP. Em ambos os exemplos, a AKAP origina uma alta concentraqäo local de enzimas e segundos mensageiros, de modo que o circuito de sinalizaqäo permanece extremamente localizado.

É comum encontrar proteínas da mesma via de sinalização celular próximas em um dado local da célula. É o que mostra a figura ao lado. A adenilil ciclase (ou adenilato ciclase, AC), que produz AMPc, está próxima da enzima fosfodiesterase (PDE), que consome AMPc, diminuindo o sinal deste na célula.

Scene 21 (26m 37s)

O hormönio (H) liga-se a um receptor especifico. GDP FIGURA 12-10 Fosfolipase C e ativadas por hormöniO. Dois segundos mensageiros intracelulares säo produzidos pelo sistema de fosfatidil-inositol sensivel a hormönio: (1%) e diacilglicerol. Ambos contribuem para a ativaqäo da protei- na-cinase C. Pelo aumento da [Ca2+l citos61ica, o IP3 também ativa outras enzimas dependentes de Ca2*; assim, o Ca2* também atua como um segundo mensageiro. Espaco extracelular O receptor ocupado leva å troca de GDP por GTP Gq. Gq, ligada a GTP, move-se até a PLC e a ativa. A PLC ativa cliva 0 GTP GDP GTP Fosfolipase C (PLC) Diacilglicerol Citosol Proteina- cinase C Membrana plasmåtica fosfatidil-inosit014,5-bifosfato (PIP2) em inositol-trifosfato (IP3) e diacilglicerol. Reticulo endoplasmåtico O IPa liga-se a um receptor especifico no reticulo endoplasmåtico, liberando o Ca2* sequestrado. IPa Ca2+ Canal de Ca2+ O diacilglicerol e o Ca2• ativam a proteina-cinase C na superficie da membrana plasm åtica. A fosforilaqåo de proteinas celulares pela proteina-cinase C desencadeia algumas das respostas celulares ao hormönio.

Nesta figura, surgem dois novos segundos mensageiros muito comumente encontrados em estudos de hormônios. Perceba que faz parte da via de sinalização mostrada na figura um receptor que interage com proteína G. É mais um exemplo da versatilidade deste tipo de sinalização celular. É uma via importante quando a adrenalina sinaliza determinadas situações no fígado, conforme estudaremos em breve.

Scene 22 (31m 37s)

ß ERK ß O de insulina Liga-se insulina e sofre autofosforilaqäo nos resfduos de Tyr carl»xiterminais. O receptor de insulina fosforila IRS-I em resfduos de Tyr. IRS-I Citosol Nücleo IRS-I rb2 G GDP Ras -1 ERK O dominio SH2 de Grb2 liga-se de IRS-I. SOS liga-se å Grb2, e entäo Ras, causando a do GDP e a ligaqäo de GTP pela Ras. A Ras ativada liga-se å Raf-l, ativando-a. A Raf-l fosforila a MEK em dois residuos de Ser, ativando-a. A MEK fosforila a ERK em um residuo de Thr e urn de Tyr, ativando-a. A ERK move-se para o e fosforila fat.ores de transcrigäo como Elkl, ativando-os. FIGURA 12-15 Regulaqäo da expressäo génica pela insulina por meio de uma cascata de MAP-cinases. O receptor de insulina (INS-R) consiste de duas subu- nidades a na face externa da membrana plasmåtica e duas subunidades ß que atravessam a membrana e projetam-se para dentro do citosol. A ligaqäo da insu- lina subunidade provoca uma mudan- qa conformacional que a autofos- forilaqäo dos residuos de Tyr no dominio carboxiterminal das subunidades B. autofosforilaqäo também ativa o domi- nio Tyr-cinase, que entäo catalisa a fos- forilaqäo de outras proteinas-alvo. A de sinalizaqäo através da qual a insulina regula a expressäo de genes especificos envolve uma cascata de proteina-cinases, onde cada uma delas ativa a pr6xima. O INS-R é uma proteina-cinase especifica para Tyr; as outras cinases (todas mostra- das em azul) fosforilam residuos de Ser Thr. MEK é uma cinase corn dupla espe- cificidade, que fosforila tanto um residuo de Thr quanto um residuo de Ser na ci- nase com regulaqäo extracelular (ERK, extracellular regulkated kinase); MEK é a cinase ativada por mitögeno ativadora ERK (de mitogen-activated ERK-activateo kinase) e SRF é o fator de resposta ao soro (de serum factor). SRF Iki P DNA 1 Novas proteinas O Elkl fosforilado une-se a SRF para estimular a transcriq.äo e a tradugäo de um conjunto de genes necessårios para a divisäo celular.

Este é um exemplo de outro tipo de via de sinalização e que envolve o receptor do tipo tirosina cinase.

Scene 23 (34m 45s)

FIGURA 12-16 Ativaqäo da glicogénio-sintase pela insulina. A transmis- säo do Sinal é mediada pela Pl-minase (Pl-3K) e pela proteina-cinase B (PKB). A GSK3, inativada fosforilagäo, näo consegue converter a glicogénio-sintase IRS-I 1-3K (GS) å sua forma inativa por fosforilaqäo, de maneira que a GS permanece ativa. (inativa) GSK3 (ativa) (ativa) / 11 Glicogénio A sfntese de glicogénio a partir de glicose é acelerada. GSK3 (inativa) O IRS-I, fosforilado receptor de insulina, ativa a Pl-3K ligando-se ao dominio SH2. A Pl-3K converte PIP2 a PIP3. PIP2 3 A PKB ligadaao PIP3 é fosforilada PDKI (näo mostrado). Uma vez ativada, a PKB fosforila a GSK3 em um residuo de Ser, inativando-a. GLUT4 O Glicose A PKB estimula o movimento do transportador de glicose GLUT4 de vesfculas membranosas internas para a membrana plasmåtica, aumentando a captagäo de glicose.

Nesta figura, mais um exemplo de como pode agir a insulina ao induzir a ativação de uma via de sinalização após ligar-se ao seu receptor do tipo tirosina cinase.

Scene 24 (37m 46s)

Citosol P P STAT 1 JAK Dominio SH2 (a) STAT Eritropoietina Receptor de EPO (b) P STAT STAT Afeta a expressäo génica Nücleo RNAm DNA FIGURA 12-18 O mecanismo de transduqäo via JAK-STAT do recep- tor de eritropoietina. A ligaqäo da eritropoietina (EPO) leva dime- rizaqäo do receptor de EPO, permitindo que a JAK, uma Tyr-cinase solüvel, ligue-se ao dominio interno do receptor e fosforile-o em diversos residuos de Tyr. (a) Em uma rota de sinalizaqäo, o domi- nio SH2 da proteina STAT 5 se liga a residuos de@-Tyr do receptor, aproximando-o da JAK. Em seguida fosforilaqäo do STAT5 pela JAK, duas moléculas de STAT5 dimerizam, cada uma ligando-se ao resi- duo O-Tyr da outra, deste modo expondo uma sequéncia de locali- zaqäo nuclear (NIS, de nuclear localization sequence) que direciona o dimero para transporte ao nücleo. No nücleo, o STAT 5 estimula a expressäo de genes controlados por EPO. (b) Em uma segunda rota de sinalizaqäo, ap6s a ligaqäo de EPO e autofosforilaqäo de JAK, a proteina adaptadora Grb2 liga-se a @-Tyr na JAK e ativa a cascata das MAPKs, como no sistema da insulina (veja a Fig. 12-15).

Este é mais um exemplo de como agem as tirosina cinases – são enzimas que fosforilam, de forma específica, resíduos de tirosina nas proteínas-alvo. Nesta figura, JAK é a proteína que age como tirosina cinase, fosforile seu alvo. No exemplo da insulina, a proteína com atividade de tirosina cinase era o próprio receptor daquele hormônio. São apenas exemplos para ilustrar a riqueza que encontramos ao estudar comunicação celular (ou sinalização celular/biossinalização).

Scene 25 (39m 11s)

Potencial elétrico transmembrana. (a) A ATPase de Na+K+ eletrogénica produz um potencial elétrico transmembrana de aproximadamente —60 mV (interior negativo). (b) As setas azuis indicam a diresäo na qual os ions tendem a mover-se espontanea- mente através da membrana plasmåtica de uma célula animal, im- pelidos por uma combinaqäo dos gradientes quimico e elétrico. O gradiente quimico impele Naw e Ca2+ para dentro (causando despo- larizaqäo) e para fora (causando hiperpolarizaqäo). O gradiente elétrico impele CI- para fora, contra o seu gradiente de concentra- qäo (causando despolarizaqäo). (a) AATPase de Na+K+ eletrogénica forma o potencial de membrana. Potencial de membrana = -50 a -70 mv Membrana plasmåti o O ATPase de Na+K+ Os ions tendem a se mover a favor dos seus gradien- tes eletroqufmicos através da polarizada. [Nan Alta Baixa [K + ] Baixa Alta [Ca2+l Alta Baixa Baixa Alta

Este é um exemplo clássico de como alterações na carga elétrica intracelular modulam a abertura e fechamento de canais de íons presentes na membrana plasmática. A Na + /K + -ATPase é eletrogênica porque cria uma diferença de carga elétrica entre o citoplasma e o meio extracelular ao executar sua reação: 3 íons Na + são transferidos para fora da célula em troca de 2 íons K + para dentro. Assim, o resultado é que 1 íon positivo saí da célula. Assim, esta fica menos positiva.

Scene 26 (42m 1s)

A enzima Na + /K + -ATPase está presente em todos os tipos celulares de humanos. É fundamental que nunca falte ATP para que esta enzima execute a transferência de íons Na+ para fora da célula em troca de K+ para dentro. Os íons Na + entram na célula por diversos motivos, sendo a “ativação” de uma célula a mais comum (como veremos a seguir em neurotransmissão). O Na + se encontra em maior concentração no meio extracelular. Então, quando seus canais estão abertos (quando a célula é “ativada”), o Na + entra na célula em grande concentração e de forma muito rápida (isso tudo favorecido pelo seu gradiente de concentração). No entanto, este Na + não pode ficar muito tempo dentro da célula, pois levaria a mesma a uma “ativação” mais duradoura que o necessário e também atrairia água demais para dentro da célula, que poderia inchar até explodir (lembre de osmose). Assim, a enzima Na + /K + -ATPase faz com que o Na + saia da célula e o K + seja trazido de volta, falando em termos mais simples. A célula volta, assim, ao seu estado de repouso.

Scene 27 (42m 7s)

Canal de control ado por vol tagem Ca2+ Canal de Ca2*+ ¯ controlado por voltagem do neurönio pré-sinäptico Potencial de agäo Vegfculas secretoras contendo acetilcolina Canal de Ki controlado por voltagem sinåptica FIGURA 12.25 Fungäo dos canais iönicos controlados por volta- gem e controlados por ligante na transmissäo neural. Inicialmente, a membrana plasmåtica do neurönio pré-sinäptico estä polariza- da (interior negativo) pela aqäo da ATPase de Na+K* eletrogénica, que bombeia 3 Na' para fora da célula para cada 2 bombeados para dentro (veja a Fig. 12-24). A estimulaqäo deste neurönio (näo mostrada) causa o avanqo de um potencial de aqäo ao longo axönio (flechas brancas), que se distancia do corpo celular. A abertura de um canal de controlado por voltagem permite a entrada de , e a despolarizaqäo local resultante causa a abertu- ra dos canais de Na+ adjacentes, e assim por diante. A direciona- Iidade do movimento do potencial de aqäo é garantida pelo breve periodo refratårio subsequente å abertura de cada canal de Nia • controlado por voltagem. @ Quando a onda de despolarizagäo atinge a extremidade do axönio, canais de Ca2• controlados por voltagem se abrem, permitindo a entrada de Ca2+. @O resultante aumento na ICa2*l interna desencadeia a liberaqäo, por exocitose, do neurotransmissor acetilcolina para dentro da fenda sinåptica. @A acetilcolina liga-se a um receptor no neurönio (ou miöcito) pös-sinåptico, levando ä abertura de seu canal iönico controlado por ligante. Naw e Ca2• extracelular entram através deste ca- nal, despolarizando a célula p6s-sinåptica. O Sinal elétrico, deste modo, foi transferido para o corpo celular do neurönio (ou miöcito) inåptico e irå deslocar-se ao longo do axönio até um terceiro neurönio (ou mi6cito) por meio desta mesma sequéncia de eventos. 4) Na ,Ca2+ @ Corpo celular do 0 p6s-sinåpti Canais iönicos do receptor de acetilcolina

Nesta figura, fica mais claro como ocorre o potencial de ação neuronal. Perceba que o Na + entra na célula, mudando sua carga elétrica. Embora isso seja fundamental para que ocorra ativação neuronal, não pode ser algo duradouro. Sem o trabalho da Na + /K + -ATPase, o neurônio ficaria ativado por mais tempo que o normal, podendo colapsar. Algo parecido ocorre em algumas intoxicações e durante algumas crises epilépticas (mas não é algo ligado à enzima, neste último caso).

Scene 28 (43m 14s)

Proteina transportadora sérica ligada ao hormönio Fung.äo celular alterada Nova Membrana plasmåtica Nücleo RNA-polimerase HRE RNAm traducäo (H), até o tecido-alvo por proteinas transportadoras séricas, difundem-se pela membrana plasmåtica e ligam-se a receptores proteicos especfficos (Rec) no nücleo. A ligaqäo do hormönio altera a conformaqäo de Rec; ele forma homo ou com outros complexos hormönio-receptor e se liga a regiöes reguladoras especfficas chamadas de elementos de resposta a hormönio (HREs no DNA adjacente a genes O receptor atrai proteinas cmtivadoras ou correpressoras e, com elas, regula a transcrigäo dos genes adjacentes, aumentando ou diminuindo a taxa de formag.äo do RNAm. Os niveis alterados do produto génico regulado pelo hormönio produzem a resposta celular ao hormönio. FIGURA 12-29 Mecanismo geral por meio do qual os hormönios esteroides e da tireoide, retinoides e vitamina D regulam a expressäo génica. Os detalhes da transcriqäo e sintese proteica estäo descritos nos Capitulos 26 e 27. Alguns esteroides também agem por meio receptores da membrana plasmätica por um mecanismo completamente diferente.

Esta figura mostra, de forma geral, como age um sinalizador do tipo hormônios de natureza hidrofóbica agem diretamente no núcleo da célula. Não há segundos mensageiros nesse caso. Fonte: Lehninger, 5ª edição (idem às outras figuras desta apresentação).

Scene 29 (43m 31s)

Observação: não é permitido o compartilhamento deste material em nenhuma forma, seja virtual ou física, seguindo as instruções legais colocadas pela Instituição. Obrigado.